第1部. 医薬品製造工程におけるリスク分析とリスク管理のポイント (ソフト及びハードの視点から) 及び今後のバリデーションの考え方

(2018年3月19日 10:00〜12:00)

　医薬品原薬の開発は商用生産を目標に治験段階の少量スケールからスケールアップしながら進められる。従来のプロセスバリデーションは技術移転時、変更実施時など限られた時点で行われてきたが、改正バリデーション基準ではリスクに基づく考え方を取り入れることが求められる。具体的には、1回の予測的バリデーションの成立で目的とする製品の恒常的な生産を確保するには限界があり、バリデーションを1つの完結点と考えず、工業化研究に基づく予測的バリデーションを実施した後、開発初期段階から商用生産を通じて得られた知見、更にそこから想定されるリスクを検討して製品のライフサイクル中も継続的な改善を行うことが求められる。パラメータ設定の際、実験室と工場スケールでは同じにできないパラメータが必ず出てくる。例えば 「時間」である。
　反応時間、冷却 (晶析時間) 等のパラメータは小スケールと同じ「時間」で設定できるものの、それ以外の部分は少量スケールと工場スケールでは同じ設定「時間」内での操作ができなくなる。トラブルの経験からであるが、プロセス設計の段階でこれらの「時間」の影響を無視、もしくは気づかなかったことが原因となることが多い。一つの実験結果を精査すれば、そこから他の製品にも当てはまるリスクが浮かび上がってくる。その対応策を考えることで一つの製品だけでなく他の製品にも共通のリスク部分のあることがわかり、リスク対策に役立つ。
　本セミナーでは実際に経験した事例を参考に医薬品製造工程におけるハード面、ソフト面のリスク分析とリスク管理のポイントを説明する。

1. 医薬品原薬の開発の進め方、バリデーションについて
2. 製造プロセスとパラメータについて
3. パラメータと逸脱の関係について
4. 開発段階に応じた原薬開発の事例と変更管理、そこから考えられるハード、ソフトのリスク対策、リスク管理、バリデーションの考え方
5. 具体的な失敗事例から考えるハード、ソフトのリスク分析とリスク管理
   • 反応プロセスのスケールの変更
     • 実験室スケール→パイロット
     • パイロット→商用生産
   • 反応設備の能力とオーバー反応、生成物の安定性
   • 製品の物性と乾燥機の選択
   • 再結晶プロセスのスケールアップ
   • 水和物と乾燥プロセスの関係
   • 原料の溶解プロセス
   • 原料メーカーの変更
   • 設備の変更 (SUS → GL)
   • 製造スタイルの変更
     • スポット生産→ 連続 (キャンペーン) 生産
   • 溶剤の回収プロセスの考え方
6. 今後のバリデーションの考え方について
7. その他
• 質疑応答

第2部. リスクに応じたバリデーションの重点ポイント/簡素化できるポイント (原薬を中心に)

(2018年3月19日 12:45〜14:45)

　実生産バリデーションでは設定した管理項目と管理値を許容できない逸脱がない状況で終了することが求められます。
　十分に検証した管理項目と管理値の設定しますが実地検証 (実験) を数多く積み上げるのではなくリスクマネージメント、デザインスペース等科学的な文献検証との組み合わせで効率的な設定が可能です。また、設備のスケールアップに対するリスクは化学工学的な検証で効率化が図れます。

1. 実生産バリデーションの課題
   1. 適切な管理値と管理項目の設定
      • 原薬の規格
      • 使用する原材料・溶媒等の管理値
      • 重要品質特性
      • 重要工程と工程管理値
      • 温度・圧力・時間等の管理値
      • 収率の管理値
   2. 実生産設備の検証
      • 実験機と生産機のタイプの違い
        • 濾過:ヌッチェとセントル
        • 乾燥:棚段とコニカル等
      • 温度履歴の違い (不純物生成)
      • 冷却能力の違い
      • 乾燥機温度マッピング
      • 攪拌効率の違い
2. リスクマネージメント
   1. リスクマネージメントとプロセスリスクの洗い出し
   2. リスクのランク付け/重要品質特性/重要工程
   3. デザインスペースの策定と利用 (最低限の実証実験と化学的な計算)
   4. 設備スケールアップ (実生産機) のリスク (化学工学的計算手法の活用)
3. 関連文献
   • ICH Q8
   • ICH Q9
   • ICH Q10
   • ICH Q11
   • PIC/S GMP Annex15: Qualification and Validation
   • PIC/S GMP Annex20: Quality Risk Management
• 質疑応答

第3部. 製薬用水のQRM (リスク管理) を探る、メリハリある/簡素化できる設備管理を求めて

(2018年3月19日 15:00〜17:00)

　製薬用水のQRM (リスク管理) は重要な視点となってきました。精製水は外用薬や内服固形剤の、WFIは注射剤の品質に直に影響するからです。今や、製薬用水は、薬局方の基準値を守ることは達成されても、恒常的に、水質を汚染させる気配・前触れを見付けて、いち早く、水質低下というあるべき姿からの「逸脱」を回避することが求められます。
　製薬用水のリスクをできるだけ早く発見する方法、前もっておおきなリスクが起らないように管理する方法を考えましょう。

1. 製薬用水のリスクとは
2. リスクはどこから
3. 原水からのリスク
4. 精製水装置からのリスク
5. 蒸留器からのリスク
6. 膜装置からのリスク
7. リスクを検知する方法
8. リスクが少ない装置構成とは
9. QRMは継続活動
• 質疑応答