2019年10月17日「データインテグリティSOP作成セミナー」

　製薬業界においては、患者の安全性を確保するためにデータインテグリティに関心が高まっています。紙媒体であれ、電子記録であれ、記録 (データ) や文書の信頼性を担保することは極めて重要です。インテグリティ (integrity) を辞書で引くと「誠実」という意味であることが分かります。では、データが誠実ということは何を意味するのでしょうか。その答えは、規制当局にとってデータが信用できるということです。そのためには、データは作成されてから現在までの経緯 (例:変更) がわかるようにしておかなければなりません。つまり紙媒体であれ、電子記録であれ監査証跡が必要です。監査証跡が必要ということは、データが生データだけではなく、メタデータも含めて完全でなければならないということです。したがって、データインテグリティは、「データの完全性」と訳されます。
　ではいったい、データの完全性を担保するためには、どのような事項に留意するべきなのでしょうか。またデータインテグリティが失われた場合、何が問題になるのでしょうか。昨今の製薬企業では、記録を手書きにより作成することは非常に少なくなりました。多くの場合、記録は電子で作成されます。記録の保管については電子記録を紙媒体に印刷したものに手書き署名 (記名・捺印) をするといったハイブリッドな使用方法が多くを占めます。しかしながら、ハイブリッドシステムでは不正が容易になってしまいます。つまり電子記録を改ざんした後に再印刷し、バックデートで署名するといった手口です。電子記録と紙媒体の管理はどのように行うべきでしょうか。
　一方において、FDAは1997年に21 CFR Part11を発行し、電子記録の信頼性に関する要求事項を明らかにしました。しかしながら、その要件には実現が困難なものも多くありました。特に問題となったのは、コンプライアンスコストです。規制当局は、患者の安全性を担保するために規制要件を強化する必要がありますが、規制要件を強化しすぎるとコンプライアンスコストを高める結果となってしまいます。製薬企業が負ったコンプライアンスコストは薬価に転嫁され、結果的には患者負担となってしまいます。すなわち、いたずらにコンプライアンスコストを高めてしまうことは、逆に患者に負担を強いる結果となってしまうのです。
　そこでFDAは、2003年に新しい医薬品監視指導方針として「リスクベースドアプローチ」という方法を発表しました。FDAの最新のPart11の期待と指導はどのようになっているのでしょうか。またFDAの査察官は、どのように電子記録の不正を見破るのでしょうか。2015年には、イギリスのMHRAが「MHRA Data Integrity Definitions and Expectations」と呼ばれるガイダンスを発行しました。その内容は非常に参考になります。今後は世界の規制当局が同じようにデータインテグリティに関する期待を述べる機会が増えると思われます。
　本セミナーでは、データや文書のインテグリティ確保に関する基本的な事項を要点をまとめてわかりやすく解説いたします。またデータインテグリティSOPのサンプルを配布し、データインテグリティSOPの作成方法を説明いたします。

1. データインテグリティ入門
   • なぜデータインテグリティか?
   • データインテグリティが損なわれると何が問題か
   • 生データとは
   • 生データの管理方法とデータインテグリティ
   • 紙媒体の管理方法
   • 生データの監査方法と留意事項
   • 紙記録と電子記録の相違点と留意事項
   • データと文書の管理方法の相違点と留意事項
2. 電子記録のデータインテグリティ
   • 電子化におけるリスクとは
   • 電子生データとは
   • ALCOAとは
   • 電子記録の管理方法
   • ハイブリッドシステム (電子記録+手書き署名) の問題点
   • 電子記録は絶対に削除してはならない
   • Excelで電子記録を保管する際の留意点
   • Part11の経緯と動向
   • Part11の問題点とFDAの最新の期待と指導について
   • 現在のPart11査察の実施方法
   • コンピュータバリデーション (CSV) はどこまで必要か
3. FDAのデータインテグリティに関する懸念事項
   • 日本の当局と欧米の当局の査察方法の違いについて
   • FDAの査察官はどのようにしてデータの不正をチェックするのか
   • 規制当局が査察を効率化するための方策とは
   • コンプライアンスコストとデータインテグリティ
   • リスクベースドアプローチとは
   • 品質システムアプローチとは
   • ICH – Q10とデータインテグリティ
4. GMPとデータインテグリティ
   • 患者の安全性、データの完全性、製品の品質について
   • 出荷判定の重要性
   • QP (Qualified Person) とは
   • 製造記録とデータインテグリティ
   • 品質試験記録とデータインテグリティ
   • PIC/S GMP Chapter 4における文書の管理について
   • PIC/S GMP Annex 11にみるデータインテグリティ要求事項
   • PIC/S GMP Annex 15にみるデータインテグリティ要求事項
5. GCPとデータインテグリティ
   • 臨床試験におけるデータインテグリティについて
   • 臨床試験における症例データの管理と留意点
   • 申請文書 (eCTD) の信頼性保証について
   • ER/ES指針について
6. MHRA Data Integrity Definitions and Expectations解説
   • MHRA Data Integrity Definitions and Expectationsとは
   • Data Governanceとは
   • Original record / true copyとは
   • コンピュータシステム導入の留意点
7. データインテグリティSOPサンプル解説
• 質疑応答・名刺交換

2019年10月18日「FDA査察対応セミナー」

　FDA査察を全般的にまた具体的にわかりやすく解説するセミナーです。米国に医薬品・医療機器を輸出している企業は輸出実績に関わりなく、FDA査察を受ける可能性があります。日本におけるFDA査察はどのように実施されるのでしょうか。本セミナーでは、演者のこれまで多くのFDA査察対応コンサルテーションや、実際のFDA査察に立会った経験からFDA査察対応のノウハウを惜しみなく説明いたします。
　FDA査察の目的は、『粗悪な医薬品・医療機器・体外診断用医薬品の米国輸出を阻止し、米国における患者・ユーザを保護する。』ということです。したがって、企業は、自社の製品が安全で安心できるということをFDA査察官に客観的な証拠 (文書) を提示して証明する必要があります。指摘事項が何もない場合は良いのですが、指摘事項がある場合は、連邦食品医薬品化粧品法704 (b) 項「査察官は指摘事項を文書で製造所に提示すること」に基づいて、査察の最後の講評時 (クローズアウトミーティング) に、FDA Form 483が発行されます。クローズアウトミーティングにおいて、査察官との対話は誤解や説明の間違いを正す機会でもあります。 企業からの意見を査察官が考慮し、FDA Form 483の最終版を作成してくれますので、すでに改善した事項があれば説明すると良いでしょう。FDA Form 483には「最終的な評価はFDAコンプライアンス部門で実施されるので、FDA Form 483は査察時の指摘事項としての報告である。」と記載されています。FDA Form 483により指摘された内容に対し、15営業日以内 (必着) に改善策、スケジュールを盛り込んだレスポンスをFDAに送付しなければなりません。
　FDAは、2009年8月発表のFederal Registerで 「FDA査察の指摘事項 (FDA Form 483) への回答期限を15日以内とする。Warning Letterを速やかに出せるようにするためである。」 と通知しました。FDAに対するレスポンスは、査察を実施した査察官宛に送付するのではなく、FDA本部に送付することに注意が必要です。指摘へのレスポンスは極めて詳細である必要はありません。また次回査察時に改善実施について確認されるので、確実に改善ができることを書くことが重要です。つまり、机上の空論のようなことは書いてはいけません。FDA Form 483の回答が不十分であれば、Warning Letterをもらうことになってしまいます。FDAは、2014年10月に「医薬品査察の遅延、拒否、制限、拒絶に相当する状況についてのガイダンス」を発行しました。つまり【査察妨害】に関するガイダンスです。では、いったいどんな行為が【査察妨害】に相当するのでしょうか。
　FDA査察においてはFDAの要求事項 (21 CFR) への深い理解が求められることはもちろん、査察本番における適切な資料のスピーディーな提出も必要となります。本セミナーでは、まずFDAの要求事項や指摘事項等などの理論面を解説し、さらに当社が経験してきた実際のFDA査察事例をもとに、FDA査察本番でとるべき対応をわかりやすく説明します。また、来るべき査察時に使える「FDA査察対応計画書」、Form483への「回答書のサンプル」を電子ファイルにて配布いたします。

1. はじめに
   • どんな企業がFDA査察官に安心感を与えるか
   • 連邦食品・医薬品・化粧品法 (FDC法)
   • CFRとは
   • コンプライアンス達成のための内部統制
2. FDAについて
   • FDA’s Mission Statement
   • FDAについて
   • FDAの組織
   • CDERについて
   • 申請から承認までの流れ
   • 申請前相談制度
   • 承認前の査察とその後の審査
3. FDAによる法的措置の統計
   • FDA Enforcement Statistics Summary Fiscal Year 2014
   • FDAセンター毎の押収・没収 2014年度
   • FDAによる押収・没収 2009 – 2014
   • FDAセンター毎の法廷の差し止め命令 2014年度
   • FDAによる法廷の差し止め命令 2009 – 2014
   • FDAセンター毎のワーニングレター 2014年度
   • FDAによるワーニングレター 2009 – 2014
   • FDAセンター毎の全回収イベント数 2014年度
   • FDAセンター毎の全回収製品数 2014年度
   • FDAによる回収製品数 2009 – 2014
   • FDAセンター毎の回収 すべてのクラス 2014年
   • FDAセンター毎のクラス? 回収 2014年
4. FDA査察について
   • FDA査察の基本的事項
   • FDA査察の目的
   • FDA査察の種類
   • FDA査察の動向と課題
   • Supply Chainのグローバル化とFDA査察
   • FDA査察実施の事前通知
   • FDA査察実施の通知
   • FDA査察官決定の通知とトラベル情報
   • FDA査察の典型的スケジュール
   • 査察対応時のポイント
   • 通訳
   • 監査報告書
   • 指摘への対応 ～対応者の心得～
   • 輸出品目とは限らない
5. 査察からW/Lまでのフロー
   • 遵守していない場合のペナルティ
   • FDA Form 483
   • Warning Letter
   • FDA Form 483を受取ったら
   • FDA査察の評価
   • 査察からWarning Letterまでのフロー
   • NAI:No Action Indicated (措置指示無し)
   • VAI:Voluntary Action Indicated (自主的措置指示)
   • OAI:Official Action Indicated (強制措置指示)
   • 査察終了後の対応
   • FDA査察の指摘事項 (FDA Form 483) への回答期限について
6. 査察妨害行為に関するガイダンス
   • 査察妨害行為に関するガイダンス 2014.10
7. 査察対応組織
   • Document reviewを行う部屋のレイアウト図
   • 査察対応の役割と責任
   • 対応責任者
   • 統括・進行係
   • 回答者
   • 資料探索係
   • 記録係
   • 連絡係
   • アドバイザー
   • 通訳
   • 送迎
8. FDA査察の準備
   • FDA査察の準備にあたって
   • 情報収集
   • 査察前準備
   • 模擬査察
   • 準備資料
   • Q&Aの作成
   • 査察に必要な部屋の確保
9. 査察スケジュールについて
   • 査察開始に当たっての確認
   • スケジュールに沿った具体的な留意点
10. 査察対応の考え方
    • 査察の結果に影響を及ぼす要因
    • 査察官を選べない
    • 査察は短期決戦、一発勝負
    • 査察期間中の全般的留意事項
    • 査察官への説明
    • 資料の検索
    • 資料の提供
    • 査察をいかに有利に進めるか (弱い点をいかにカバーするか)
    • 回答の仕方
    • うまく回答できない原因
    • 回答に困るなどトラブルが発生した時の対応
    • 査察時に行ってはいけないこと
    • 資料が出てこない
    • 査察時の思いがけないこと
    • べからず集
    • 庶務的事項
    • 査察官との最初の接触
11. 品質システムとは
    • QM、QA、QCの関係
    • 品質システムとは
    • 品質管理システム (QMS) とは
    • 品質改善のための体系 (例)
    • QMS (Quality Management System) 文書体系の構築
    • 品質管理 (QC) 、品質保証 (QA) 、監査 (Audit) はそれぞれ違う
    • QA担当者の要件 ～第三者レビュの重要性～
    • 監査担当者の要件
    • QSIT (Quality System Inspection Technique) とは
    • QSITガイド
12. GMPにおけるシステム査察
    • システム査察
    • 指摘事例:品質システム (Quality System)
    • 指摘事例:施設および設備管理システム (Facilities and Equipment system)
    • 指摘事例:原材料システム (Materials system)
    • 指摘事例:製造システム (Production system)
    • 指摘事例:包装および表示システム (Packing and Labeling system)
    • 指摘事例:試験室管理システム (Laboratory control system)
    • 構造設備では、バリデーションが重要。QCラボでは、バリデーションも重要であるが、ER/ES対応がもっと重要。
    • FDAは、21 CFR Part 11施行に伴い、バリデーションの概念を変えた
    • 監査証跡の重要性とは
    • 監査証跡を吹っ飛ばす行為には3種類ある
    • 紙が正か、電子が正か? ～よくある主張～
    • タイプライター・イクスキューズとは (Part11における議論)
    • ハイブリッドシステムとは
    • ハイブリッドシステムの問題点
    • ハイブリッドシステムの査察
    • 良くある間違い
    • Excelの管理の留意点
    • PIC/S GMPの構成
    • ANNEX 11改定版目次 (EU GMP 2011.6.30、PIC/S GMP 2013.1.1)
    • ANNEX 11改定版 (2013.1.1より施行)
    • サイトマスターファイル
13. FDA査察とCAPA
    • CAPAにおけるFDA対応の留意事項
    • CAPAとは?
    • 是正処置とは
    • 修正処置とは
    • 修正処置と是正処置の違い
    • 修正処置、是正処置、予防処置の違い
    • 予防処置とは
    • 応急処置→修正処置→是正処置→予防処置
    • CAPA Workflowの例
    • 是正処置の考え方と実施
    • 是正処置 (再発防止) のためには、根本的原因の特定が重要
    • 周知徹底、教育訓練は是正処置にはならない
    • 不適合発生の原因 ～システムの運用がなされていないこと (不実行) ～
    • 不適合発生の原因分析フロー
    • 根本的原因 (Root Cause) を見極める
• 質疑応答・名刺交換