スケールアップ・ダウン検討、失敗例/解決 (対処) 法と実験計画法による効率的なデータ収集

～効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方 / スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法～

オンライン開催

概要

本セミナーでは実際に経験した事例 (失敗例) を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明いたします。

開催日

2023年4月24日(月) 10時30分～ 16時30分

修得知識

医薬品、化学品のスケールアップ製造の進め方
スケールアップに向けた実験の進め方、チェックポイント
スケールダウン実験の考え方、データの取得法
スケールアップ製造での失敗事例
精製 (晶析) 工程の考え方、注意点、チェックポイント

プログラム

　実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか?」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか?」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。特に製品の品質を決定する精製 (晶析) 工程は最も注意が必要な部分である。
　本セミナーでは実際に経験した事例 (失敗例) を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する。

医薬品 (原薬) の開発とスケールアップ (基本的な考え方)
スケールとスケールアップの相違点
- 小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点
- ICH M7
- 化審法
- その他
スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目とその対応策
- 安全性
- 安定性
- 結晶多形
- 溶媒和他
スケールアップでの問題点 (実際の経験から) と対応策
1. 開発初期 (実験室〜20Lスケール) の事例
  - 転位反応:
    1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。
    (反応機構の理解)
  - アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造:
gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。
(中間体の安定性)
- カラム分離工程の回避: 前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。
  (結晶性誘導体)
- ピリジン・無水硫酸錯体 (硫酸エステル化剤) の合成: 吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。
  (目的物の物性の理解)
- ペントキシフィリン中間体の製法検討: 文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
  (反応の理解)
- 抗生物質の側鎖の製造: 新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
  (安定性は変えられない)
- 五塩化リンによるクロル化プロセス: 溶媒を変更したら反応が進まなくなった。
  (結晶多形の影響?)
- アルキルホルムイミデート類の合成: 青酸ガスを使用しなければならない。
  (反応の理解)
- エステルの選択 (アミノチアゾール誘導体) : メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点 (物性) を確認、合理的な合成法に至った。
- その他

パイロット試作 (100〜500Lスケール) での事例
- ジクロルアセトニトリルの製造: 設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。
  (反応の理解)
- アミノチアジアゾール誘導体の製造: 設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
  (反応後の安定性確認)
- 塩酸ペンタゾシンの中間体の製造: スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
  (中間体の物性は変えられない)
- アミノチアゾール酢酸誘導体の製造: 再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
  (必ず原因がある)
- 臭素化プロセスのスケールアップ: パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
- 撹拌速度の影響: アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応。
  (不均一反応の考え方)
- 結晶多形の同等性:外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。
  (規格設定の重要性)
- その他
パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) での事例
- 微量の添加剤の影響:

工程先の抽出・分液工程で問題 (エマルジョン) 発生。
(微量の添加剤の影響、原料のロット管理)
- Phase III試験後の製法変更: 爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。
  (反応の仕組みの理解)
- 目標規格の原料が手に入らない: 商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。
  (原料調査の重要性)
- 設備変更して反応の本来の姿がわかった: パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。
  (原料中の強熱残分の影響)
- アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ: パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。
  (安定型と準安定型)
- キャンペーン生産: スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
  (種晶の影響)
- 溶媒回収できる条件でプロセスを設計: 溶媒回収しないと採算が合わなくなった。
  (発想の転換)
- 残留溶媒の規格: 商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。
  (溶媒和物)
- 出発原料の製法に伴う問題
  (製法に伴う異性体混入の可能性)

商用生産開始後の事例 (数千Lスケール)
- 収量低下の逸脱: 原料の溶解時間の影響
  (原料と溶媒の相互作用)
- 技術移転: 季節の影響まで考えていなかった。
  (湿度の影響)
- 原料の純度をアップ: 高純度の原料に切り替えた途端に逸脱
  (不純物除去の仕組み)
- 乾燥時間の管理: 順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍 (10時間→20時間) になった。
  (水和物の考え方)
最終精製工程のスケールアップと注意点
- 精製溶媒の選択の重要性
  - 溶解、晶析プロセスで異性化
  - 歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス)
  - 乾燥工程への影響 (水和物副生の影響)
  - 難溶性原薬、中間体の精製
  - 貧溶媒を加えて晶析
  - 精製工程で水を使用する場合
  - 原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生!
- 空気 (酸素、水分) の影響
  - 溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生
  - 固液分離〜乾燥過程で結晶形が変化
  - 微量に副生した溶媒和物の影響)
- 環境の影響
  - 遠心分離機の脱水袋、
  - 異物混入の瞬間
  - フィルターの材質
- 包材 (一次包材、二次包材) の影響
  - 包材中の微量の添加物の影響 (オキソン酸カリウム)
  - 包材の品質 (結束帯の例)
- 粉砕機器の管理
  - 洗浄手順 (SOP) の書き方
- その他

まとめ
- 実験計画法による効率的なデータ収集
  1. スケールアップを前提とした実験計画の考え方
  2. スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法 (事例を参考に)
    - 事例1:プロセスの短縮/ 7日近くかかるプロセス (反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥) を2日に短縮
    - 事例2:過酸化水素水による酸化反応 (危険性回避)
    - 事例3:結晶多形のスクリーニング
その他、質疑応答

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講師

丸橋和夫氏
株式会社三和ケミファ医薬品事業部

統括本部長

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主催

サイエンス＆テクノロジー株式会社

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発行年月
2020/6/30	米国での体外診断用医薬品の開発/審査対応実務集
2020/5/29	凍結乾燥工程のバリデーションとスケールアップおよびトラブル対策事例
2020/4/27	各国要求及び治験環境と現地の実情
2020/3/30	当局要求をふまえたデータインテグリティ手順書作成の要点
2020/3/24	リアルワールドデータの使用目的に応じた解析手法 - 各データベースの選択と組み合わせ -
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