第1章 凍結乾燥の基礎

• 1.凍結乾燥の歴史
  • 1.1 凍結を利用した乾燥方法
    • 1.1.1 食品の乾燥
    • 1.1.2 医薬品の凍結乾燥
• 2.凍結乾燥の基礎知識
  • 2.1 乾燥方法と水の状態変化
    • 2.1.1 乾燥方法 (装置) 分類の四基準
    • 2.1.2 水の状態変化
    • 2.1.3 凍結乾燥の真空領域
  • 2.2 凍結乾燥の利点・難点と用途
    • 2.2.1 凍結乾燥の利点
    • 2.2.2 凍結乾燥の難点
    • 2.2.3 凍結乾燥の応用分野
  • 2.3 凍結乾燥の工程
    • 2.3.1 予備凍結工程
    • 2.3.2 アニ-リング処理
    • 2.3.3 乾燥工程
  • 2.4 昇華速度の計算
    • 2.4.1 昇華期の熱と水蒸気の流れ
    • 2.4.2 既乾燥層水蒸気移動抵抗
  • 2.5 デザインスペースの設定
• 3.コラプス温度測定について
  • 3.1 示差走査熱量計 (DSC)
  • 3.2 凍結乾燥顕微鏡
  • 3.3 電気抵抗測定法
• 4.特殊な剤形の凍結乾燥
  • 4.1 有機溶媒含有物の凍結乾燥
  • 4.2 懸濁 (沈殿) 系製剤
  • 4.3 バイオ系医薬品、リポソームなどの新しい剤形
• 5.製品温度測定センサの取り扱いについて
  • 5.1 品温測定センサ挿入の問題点
  • 5.2 品温センサの取扱い方法
    • 5.2.1 センサの種類
    • 5.2.2 センサの線径について
    • 5.2.3 センサの挿入方法
    • 5.2.4 センサケーブルの取り回し方法
• 6.真空制御の重要性
• 7.医薬用凍結乾燥機の装置規格について

第2章 凍結乾燥とバリデーション

• 1.凍結乾燥機のバリデーション
  • 1.1 凍結乾燥工程の機能と確認項目 (コミッショニング、IQ/OQ)
    • 1.1.1 挿入工程
    • 1.1.2 予備凍結工程
    • 1.1.3 一次乾燥工程
    • 1.1.4 二次乾燥工程
    • 1.1.5 復圧工程
    • 1.1.6 打栓工程
    • 1.1.7 搬出工程
  • 1.2 稼働性能適格性の確認事項 (PQ)
  • 1.3 汚染防止、無菌化の確認項目
    • 1.3.1 CIP (Cleaning In Place:定置洗浄) での確認事項
    • 1.3.2 SIP (Sterilization in Place:定置滅菌) での確認事項
    • 1.3.3 真空リークテストでの確認事項
    • 1.3.4 プロセスシミュレーションテストでの確認項目
    • 1.3.5 コンピュータシステムバリデーション (Computerized System Validation:CSV)
    • 1.3.6 データインテグリティ (Data Integrity:DI)

第3章 試験装置から生産装置へのスケールアップ

• 1.スケールアップの注意点
  • 1.1 装置基本性能の差
  • 1.2 装置サイズによる状態変化
  • 1.3 測定機器の違い
  • 1.4 熱容量及び熱伝導の差
  • 1.5 環境条件による差
  • 1.6 搬送条件による差
  • 1.7 サンプリング位置の検討
• 2.試験装置の凍結乾燥から生産装置へのスケールアップ検討
  • 2.1 被乾燥物への入熱量
  • 2.2 端部バイアルへの入熱量の差
  • 2.3 スケールアップ時の諸影響要素
  • 2.4 入熱量と諸要素との関係
• 3.スケールアップの実験例
  • 3.1 装置スペック
    • (1) 試験装置のスペック
    • (2) 小型生産装置のスペック
  • 3.2 スケールアップの実験例 (1)
  • 3.3 スケールアップの実験例 (2)
  • 3.4 生産装置へのスケールアップ条件の検討
    • 3.4.1 生産装置の棚温度プログラム設定
    • 3.4.2 乾燥庫真空度の設定
    • 3.4.3 機械室の室温の影響

第4章 凍結乾燥設備の日常管理～無菌性保証・洗浄方法など

• 1.医薬用凍結乾燥機システムの概要
  • 1.1 構成機器
    • 1.1.1 乾燥庫
    • 1.1.2 棚板
    • 1.1.3 熱媒体加熱冷却システム
    • 1.1.4 コールドトラップ (アイスコンデンサ)
    • 1.1.5 真空排気システム
    • 1.1.6 復圧システム
    • 1.1.7 封栓システム
    • 1.1.8 CIP (Cleaning In Place:定置洗浄) 及び SIP (Sterilization In Place:定置滅菌) システム
    • 1.1.9 ローディングシステム
    • 1.1.10 制御システム
  • 1.2 キャリブレーション
    • 1.2.1 温度センサ
    • 1.2.2 真空計
• 2.医薬用凍結乾燥機システムの日常管理
  • 2.1 乾燥庫、コールドトラップなどの真空容器
  • 2.2 棚板
  • 2.3 冷却装置
  • 2.4 真空排気装置
  • 2.5 熱媒循環装置
  • 2.6 油圧装置
  • 2.7 空圧装置
  • 2.8 復圧装置
  • 2.9 制御装置
  • 2.10 CIP、SIP装置
• 3.凍結乾燥機の清掃
  • 3.1 乾燥庫、コールドトラップ
  • 3.2 真空接気部センサノズル内部
  • 3.3 無菌室側露出部

第5章 凍結乾燥製品製造におけるトラブル事例

• 1.製造現場でのトラブル事例
  • 1.1 装置起因のトラブル事例
    • 1.1.1 真空リ-クによる無菌性保障不良
    • 1.1.2 復圧フィルタ完全性試験不合格による無菌性不良
    • 1.1.3 含水率不良
    • 1.1.4 真空計不良 (真空制御値不良)
    • 1.1.5 打栓不良
    • 1.1.6 挿入取出し時の不良
    • 1.1.7 製剤の白濁
• 2.乾燥プログラムなどに起因するトラブル事例と対策
  • 2.1 下部コラプス
  • 2.2 上部コラプス
  • 2.3 収縮
  • 2.4 二層化
  • 2.5 表面形状不良
  • 2.6 飛散
  • 2.7 難透膜障害
  • 2.8 這い上がり
  • 2.9 破瓶
  • 2.10 有機溶媒残留
  • 2.11 沈殿
  • 2.12 原薬メーカの変更による不良
• 3.スケールアップ、サイトチェンジでの失敗事例
  • 3.1 棚温度の出入り温度差による影響
  • 3.2 庫内気層温度の差による影響
  • 3.3 容器形状や容器配列の違いによる影響
  • 3.4 サイトチェンジの際の注意点
• 4.凍結乾燥機以外の要因によるトラブル事例
  • 4.1 充填機の異常
  • 4.2 巻締機の異常
  • 4.3 人為的なミス
  • 4.4 停電

第6章 凍結乾燥機の最新技術動向

• 1.氷核導入などによる凍結制御技術
  • 1.1 氷核導入法
    • 1.1.1 晶析凍結乾燥法
    • 1.1.2 氷核導入法
    • 1.1.3 その他の方法
• 2.凍結乾燥プロセスの監視と最適化
  • 2.1 圧力上昇法 (MTM法)
  • 2.2 TMbySR法
  • 2.3 無線式温度センサ
  • 2.4 可変ダイオードレーザー吸収分光法 (TDLAS)
  • 2.5 質量分析計
• 3.密閉型チューブ式凍結乾燥システム
  • 3.1 連続生産のメリット
  • 3.2 棚式凍結乾燥機の欠点
  • 3.3 ICS凍結乾燥機の特徴
    • 3.3.1 システムの概要
    • 3.3.2 システムの動作
    • 3.3.3 生産エリアの縮小
    • 3.3.4 凍結乾燥メカニズムとしての利点
    • 3.3.5 スケールアップの容易さ
    • 3.3.6 無菌プロセスシミュレーションでの凍結乾燥工程の再現性
  • 3.4 ICS凍結乾燥機の規格について