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経験/査察指摘/根拠文献・規制から導く洗浄・洗浄バリデーション:判断基準と実務ノウハウ

パーフェクトガイド

経験/査察指摘/根拠文献・規制から導く洗浄・洗浄バリデーション:判断基準と実務ノウハウ

~製造現場・QA担当者の質問・課題 (Q&A付)~

ご案内

 “医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準 (GMP) ”の下で医薬品製造を行う製薬企業にとり、交叉汚染対策は最も重要な取り組みの1つである。特に、洗浄は活性を有する成分が次に生産する製品に混入するリスクを防ぐためのものであり、その取り組みは極めて重要ということができる。2019年、こうした活性成分の混入による製品回収も発生している。しかし、洗浄において残留をゼロにすることは技術的に困難であり、また消費者リスク対費用の視点からも必須の要件とはなっていない。では、どれだけ残留してもよいのか、洗浄方法をどうやって確立するか、どこをサンプリングして評価するか、残留物の分析方法はどうするかなど、これが洗浄バリデーションに係るものであるが、洗浄・洗浄バリデーションに関する検討課題は数多く存在している。規制当局も洗浄バリデーションの重要性を強く認識しているが、製造環境は各社で大きく異なっており、一律に規制或いは基準を設けることが困難であることを認めている。そのため、洗浄・洗浄バリデーションに求められる基本的な要件を十分理解したうえで、各社が自分たちの環境にあった手順を確立することが求められており、これが洗浄・洗浄バリデーションに対する取り組みの難しさの一因となっている。
 本書は、受託製造会社での著者の経験に基づいて、洗浄バリデーションに係るいろいろな課題に対応するための基本的な考え方を紹介したものである。特に、現場で抱える具体的な問題の解決につながるような内容に配慮したつもりであるが、それをそのまま採用するのではなく、あくまで参考資料・事例としてとらえて頂き、各現場の実情にあった取り組みに落とし込んで頂くことが意図されている。そのため、セミナー等を通して参加者から頂いた100件以上に及ぶQ&Aを含めるとともに、可能な限り本書で引用した資料のオリジナルの入手方法 (先) を記載した。本書が洗浄バリデーションに取り組む現場の少しでも参考になることを願っている。
(本書「はじめに」より)

目次

第1章 適切な洗浄・洗浄バリデーション実施への基礎

- GMP及びValidationを徹底解説 –

  • はじめに
  • 1. GMPと洗浄・洗浄バリデーション
    • 1.1 GMP制定までの歴史
    • 1.2 GMPとは何か – GMPのプロセスとは –
  • 2. GMPとValidation
    • 2.1 なぜValidationが必要になったのか
    • 2.2 Validationとは何か – なぜValidationは大変なのか-
    • 2.3 Validationの種類と実施のタイミング
    • 2.4 1987年のProcess Validation Guidelineのポイント
    • 2.5 Risk Managementに基づいたGMP,そしてValidation
  • 3. ライフサイクルを通したProcess Validation
    • 3.1 1987年のガイドラインから2011年のガイダンスへ
    • 3.2 ライフサイクルを通した洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
  • まとめ – GMPにおける10の黄金ルール-

第2章 リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーション

- リスクスコア化具体例,PDE/ADEからのリスク評価事例,ワーストケースアプローチなど –

  • はじめに
  • 1. リスクマネジメント (Risk Management) とは何か
    • 1.1 リスクマネジメントの基礎 – リスクとは何か-
    • 1.2 リスクマネジメントとは何か
      • 1.2.1 リスクアセスメント (Risk Assessment)
      • 1.2.2 リスクコントロール (Risk Control)
      • 1.2.3 リスクレビュー (Risk Review)
      • 1.2.4 リスクコミュニケーション (Risk Communication)
    • 1.3 リスクマネジメントと知識管理 (Knowledge Management)
  • 2. リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
    • 2.1 洗浄・洗浄バリデーションにおけるリスクとは何か (リスク特定)
    • 2.2 洗浄・洗浄バリデーションにおけるリスクのスコア化
      • 2.2.1 洗浄・洗浄バリデーションのリスクマネジメント
      • 2.2.2 リスクマネジメントの具体例 (パラメーター,リスクスコア化など)
    • 2.3 洗浄・洗浄バリデーションリスクの評価
    • 2.4 洗浄バリデーション – Stage 3-の内容
    • 2.5 リスクマネジメントプロセスに従った洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
  • 3. ワーストケースアプローチと洗浄バリデーション
    • 3.1 ワーストケースとは何か
    • 3.2 洗浄バリデーションにおけるワーストケース
    • 3.3 アラートレベルとアクションレベル
  • 4. リスクマネジメントとライフサイクルマネジメント

第3章 各国規制文書の「洗浄・洗浄バリデーション」比較

- 3極・PIC/S及び参照すべき情報源 –

  • はじめに
  • 1. 洗浄バリデーションに対する規制の歴史
  • 2. わが国の規制文書に見る洗浄・洗浄バリデーション
    • 2.1 GMP省令
    • 2.2 GMP事例集 (2013年版)
    • 2.3 ICH Q7「原薬GMPガイドライン」
  • 3. 米国における洗浄・洗浄バリデーション
  • 4. EU – GMPに見る洗浄・洗浄バリデーション関係
  • 5. PIC/S GMPに見る洗浄・洗浄バリデーション関係
  • 6. Health Canadaのガイドラインに見る洗浄・洗浄バリデーション
  • 7. オーストラリアにおける洗浄・洗浄バリデーション
  • 8. WHOの洗浄・洗浄バリデーションガイドライン
  • 9. ASTEMによる洗浄バリデーションガイド
  • 10. 中国の規制文書である医薬品製造品質管理 (GMP) 規範
  • 11. その他の洗浄・洗浄バリデーションに関する情報源
    • 11.1 Parenteral Drug Association (PDA)
    • 11.2 International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE)
    • 11.3 Active Pharmaceutical Ingredients Committee (APIC)
    • 11.4 Cleaning Validation Technologies
    • 11.5 Pharmaceutical Technology
    • 11.6 その他
  • まとめ

第4章 洗浄バリデーションマスタープランと関連文書作成のポイント

- マスタープラン・実施計画書/報告書・指図記録書・Logbook及びData Integrity –

  • はじめに
  • 1. 洗浄バリデーションマスタープラン
    • 1.1 マスタープラン (Master Plan) とは何か
    • 1.2 洗浄バリデーションマスタープランの構成
  • 2. 各種標準作業手順書 (SOP) 作成のポイント
  • 3. 洗浄バリデーション実施計画書と報告書
  • 4. 指図記録書原本 (Master Batch Record) 作成上のポイント
  • 5. 装置使用記録 (Logbook) 作成上のポイント
  • 6. 記録とData Integrity
    • 6.1 Data Integrityの重要性
    • 6.2 Data Integrity関連Q&A及び査察時の指摘事項

第5章 洗浄・洗浄バリデーション実践における13の検討課題

  • はじめに
  • 検討事項1: 洗浄バリデーションの準備はいつスタートするのか
    • 1. 製造ラインの機能をどうするか
      • 1.1 専用製造ラインか,共用製造ラインか
      • 1.2 高活性物質製造用ラインか
      • 1.3 内服固形製剤製造ラインか,無菌製剤製造ラインか
    • 2. 治験薬製造ラインか
    • 3. 洗浄・洗浄バリデーションは開発段階からスタート – 装置設計とURS-
      • 3.1 ユーザー要求仕様書 (URS) 作成上のポイント
      • 3.2 装置のバリデーションとは何か
  • 検討事項2: 専用設備と共用設備の洗浄バリデーション
    • 1. 専用設備とは何か,その洗浄バリデーションをどうするか
    • 2. 専用設備とすることを検討すべきケース
    • 3. 共用設備における洗浄バリデーションとワーストケース
    • 4. 各種部品や用具の洗浄バリデーション
      • 4.1 装置の部品
      • 4.2 用具や容器
      • 4.3 残留性評価の分析に使用する各種器具
      • 4.4 作業者への対応
      • 4.5 製造室の床・壁・天井など
      • 4.6 洗浄室を通した汚染リスク
      • 4.7 作業衣を介した汚染リスク
  • 検討事項3: 残留性評価対象とは何か
    • (1) 薬物 (+分解物)
    • (2) 洗浄剤
    • (3) 微生物 (エンドトキシン)
    • (4) 添加剤 (賦形剤,色素他)
    • (5) 溶媒 (製造や洗浄に使用されたアルコールなど)
  • 検討事項4: どの洗浄方法を採用するか
    • 1. 定置洗浄 (Clean In Place:CIP)
    • 2. マニュアル洗浄 (Manual Cleaning)
    • 3. 定置外洗浄 (Clean Out of Place:COP)
    • 4. プラセボ洗浄 (Placebo Cleaning)
    • 5. 使い捨て機器 (Disposable Equipment)
    • 6. 洗浄に使用される水
    • 7. ペニシリン製剤製造ラインの洗浄
  • 検討事項5: 洗浄剤利用における課題
    • 1. 洗浄剤とは何か – 洗浄剤の基礎知識-
    • 2. 界面活性剤とは何か
    • 3. 洗浄剤メカニズム
    • 4. 規制文書に見る洗浄剤
      • 4.1 GMP事例集 (2013年版)
      • 4.2 FDAの洗浄バリデーションに関する査察官向けガイド
      • 4.3 EU – GMPのGuideline Annex 15:Qualification and Validation
      • 4.4 PIC/S GMPの査察官/製造者向け推奨文書 (PI – 006-3)
      • 4.5 Health Canadaの洗浄バリデーションガイドライン
    • 5. 医薬品製造現場で使用される洗剤・洗浄剤の例
    • 6. 洗浄剤の残留限度値
  • 検討事項6: 4つのホールドタイム (Hold Time) とその設定方法
    • 1. Dirty (Equipment) Hold Time:DHT or DEHT
    • 2. Clean (Equipment) Hold Time:CHT or CEHT
    • 3. Sampling Delay Time:SDT
  • 検討事項7: 残留限度値設定とその計算方法
    • 1. Fourmanらの方法と計算方法
      • 1.1 Fourmanらの限度値の根拠
      • 1.2 Fourmanらの限度値の計算式
      • 1.3 Fourmanらの基準に対する企業の考え方
      • 1.4 限度値計算上の課題 – 接触表面積-
    • 2. 毒性に基づく限度値の設定とその計算方法
      • 2.1 Fourmanの方法の問題は何か
      • 2.2 残留限度値の計算に使用される毒性パラメータと計算式
      • 2.3 PDEの計算例と課題
      • 2.4 PDEの値から残留限度値を求めるための計算式
      • 2.5 Bioavailabilityを考慮した残留限度値の計算方法
    • 3. 毒性に基づく限度値とFourmanらの基準に基づく限度値の比較
    • 4. 毒性に基づく設定上の課題
    • 5. 微生物・エンドトキシンの限度値設定
      • 5.1 微生物の残留限度値
      • 5.2 エンドトキシンの残留限度値
    • 6. 洗浄剤の残留限度値の計算方法
    • 7. 限度値設定に対するその他の方法
  • 検討事項8: 残留物のサンプリング – サンプリングが洗浄バリデーションのカギ-
    • 1. 残留物のサンプリング
      • 1.1 スワブ法 (Swab method)
      • 1.2 リンス法 (Rinse method)
      • 1.3 プラセボ法 (Placebo method)
      • 1.4 実生産法 (Finish Product method)
      • 1.5 溶媒法 (Solvent method)
    • 2. サンプリング場所の決定
    • 3. 残留物の回収率
  • 検討事項9: 残留物の評価方法 (リスクと機器分析)
    • 1. リスクと機器分析
    • 2. TOCを分析法として採用できるか
    • 3. LC – MS (-MS) による残留物の分析
    • 4. IMS (ion mobility spectrometry) による残留物の分析
    • 5. 分析法バリデーション
  • 検討事項10: 残留性評価方法としての目視基準と利用に向けた課題
    • 1. 目視検査の役割
    • 1 限度値評価試験としての目視検査 (適格性評価が必須)
    • 2 洗浄終了時のプロセス確認としての目視検査 (日常的な確認)
    • 3 専用ライン・キャンペーン生産、非接触部位での残留性確認のための目視検査
    • 2. 規制文書に見る目視検査
    • 3. アンケート調査結果に見る目視検査 (Visual Inspection)
    • 4. 目視検査に関するLeBlancの議論
    • 5. 目視検査による限度値確認と目視検査員の適格性評価
    • 6. 目視検査の活用
  • 検討事項11: キャンペーン生産への対応
  • 検討事項12: 連続生産における洗浄・洗浄バリデーション
  • 検討事項13: 再バリデーションとContinued Process Verification

第6章 5つの製造現場における洗浄バリデーションの実際

- 原薬・無菌製剤・半固形製剤・高活性物質・CMO –

  • はじめに
  • 1. 原薬製造工場における洗浄バリデーション
    • 1.1 原薬の洗浄バリデーションに関する規制文書
      • 1.1.1 ICH Q7「原薬GMPに関するガイドライン」
      • 1.1.2 ICH Q7「原薬GMPガイドラインのQ&A」
      • 1.1.3 FDA Guidance for Industry Manufacturing, Processing, or Holding Active Pharmaceutical Ingredients
      • 1.1.4 APIC GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS
      • 1.1.5 APIC GMPs for APIs:“How to do” Document Interpretation of the ICH Q7 Guide
    • 1.2 原薬製造設備の特長と洗浄バリデーション
    • 1.3 残留物の確認手順 – 評価対象とサンプリング法-
    • 1.4 ワーストケースとなるAPIとは
    • 1.5 残留限度値の設定
  • 2. 無菌製剤製造工場における洗浄バリデーション
    • 2.1 無菌製剤製造ラインにおける微生物管理
    • 2.2 Steam In Place (SIP) とは
    • 2.3 無菌製剤製造エリアにおける洗浄バリデーションの例
  • 3. 半固形製剤製造工場における洗浄バリデーション
    • (1) 処方成分
    • (2) 微生物汚染
    • (3) 残留限度値
    • (4) 半固形製剤のキャンペーン製造における洗浄バリデーション
  • 4. 高活性物質取り扱い製造工場における洗浄バリデーション
    • (1) 高活性物質の定義と専用設備
    • (2) 高活性物質取り扱いエリアにおける洗浄・洗浄バリデーション
    • (3) 残留限度値の計算
  • 5. CMO (Contract Manufacturing Organization) における洗浄バリデーション
    • 5.1 CMOにおける製造環境の特長
    • 5.2 CMOに対する洗浄を含む移管手順
    • 5.3 CMOにおける洗浄・洗浄バリデーション
    • 5.4 ワーストケースに対する考え方
    • 5.5 残留限度値に対する考え方
    • 5.6 治験薬製造への対応
  • 6. その他の製造設備における洗浄・洗浄バリデーション
  • 7. 参考図書

第7章 指摘事例と経験から導くFDA査察「洗浄・洗浄バリデーション」の実態

- PMDAとFDA当局における相違 –

  • はじめに
  • 1. 査察の法的根拠とその目的
    • 1.1 FDA査察の法的根拠と目的
    • 1.2 FDAにおける査察妨害に関するガイド
    • 1.3 FDAの査察方法 – システム査察-
    • 1.4 FDAは洗浄・洗浄バリデーションの何を確認するのか
    • 1.5 日本における査察の根拠と目的
  • 2. 査察のための事前準備
    • 2.1 全員参加体制の構築
    • 2.2 モック査察の実施
    • 2.3 通訳の手配
    • 2.4 査察室の確保と資料の準備
    • 2.5 第一印象が重要
    • 2.6 チャットシステムの活用
    • 2.7 各種資料の準備
    • 2.8 回答者の確保
    • 2.9 特別扱い
    • 2.10 余計なことを話すな
  • 3. 実際の査察にどう対応するか
    • 3.1 査察スケジュール事例
    • 3.2 査察の手順
    • 3.3 査察中に回答者や関係者が留意すべき事項とその対応
    • 3.4 査察の問題点
  • 4. 査察で指摘を受けた時の対応
    • 4.1 毎日のラップアップ (Wrap up)
    • 4.2 最終日のラップアップ (Wrap up)
    • 4.3 指摘を受けた場合の対応とEIRの発行
    • 4.4 Form 483に対する回答の留意点と回答事例
    • 4.5 PMDAの査察への対応
  • 5. 査察で受けやすい指摘事項
  • 6. 無通告査察とQuality Culture,そして医薬品品質システムへ
    • 6.1 無通告査察は何か
    • 6.2 医薬品品質システムとQuality Culture (品質文化)

第8章 【実現場からの質問】洗浄バリデーション関連の116※のQ&A

  • 1. 洗浄評価対象
    • Q1 EUのガイダンスには、薬物や製品が直接接触しない非接触部についても検討するよう記載されているが、
      つまりは非接触部位もバリデーションの対象にしなければならないのか?
    • Q2 洗濯機の洗浄バリデーションについてはどのように考えたらよいか?
    • Q3 洗浄確認の対象となる「用具」については、スコップ等の直接接触器具との認識で良いか?
      • ※例:設備洗浄に使用するスポンジ/タワシ、洗浄後水を掃くワイパー等は残留確認を指摘される可能性はあるか?
    • Q4 洗浄バリデーション実施においては、装置1つ1つについても検証が必要なのか?
    • Q5 非無菌製剤での汚染対象物はどのようなものが挙げられるか?
    • Q6 分析に使用するメスシリンダーやフラスコの洗浄に対してもバリデーションは必要か?
  • 2. 洗浄方法・清掃
    • Q7 GMP事例集では設定根拠へ考慮すべき要素として「当該洗浄方法の除去の困難さ」も挙げられているが、具体的にどのようなことを指しているのか?
    • Q8 使用する装置にCIPやWIPの機能を設定すべきか?
    • Q9 手洗浄はどのようにして標準化することが可能であるか? (例:こすり洗いの強さなど)
    • Q10 手洗浄での洗浄バリデーションにおいて、どこまでの条件 (水の量、すすぎ回数、洗剤の量など) を設定する必要があるか?
    • Q11 製造室、廊下、保管室を清掃する場合の留意点を知りたい。
    • Q12 洗浄手順は標準化されるべきか?その場合の具体的例も知りたい。
  • 3. ホールドタイム (CHT/DHT)
    • Q13 CHT,DHTはValidationとして実施する必要があるか?明記されたGLはあるのか。
    • Q14 CHT,DHTを確実に設定しなければならない設備とそれほど必要のない設備の基準を知りたい。
    • Q15 CHT設定においても3回の連続したデータが必要となるのか?
    • Q16 CHTにおける評価項目事例にはどういったものがあるか?
    • Q17 CHTに関して,最終的に溶媒で置換するものは微生物による汚染リスクはないと考え以下運用をしたが、妥当であるか?
    • Q19 DHT,CHT設定の際の参考として、具体的な日数等他社の動向が知りたい. (数日? or 数箇月?)
    • Q20 DHTにキャンペーン期間も考慮する場合、管理戦略をどのように考えたらよいか?
    • Q21 SDT (SamplingDelayTime) ・SHT (SampleHoldingTime) の管理について実際のところを知りたい。
      (時間に影響を受ける物質を指標成分とする時のみ評価すべきか、どの物質であっても評価する必要があるのか等)
    • Q22 ある査察において、CHTの設定はせいぜい4~5日と言われたとの話を聞いた。
      長くて2~3週間程を設定できればと考えていたが多すぎるか?
    • Q23 オートクレーブ滅菌する前にWFI洗浄した器具のCHTの設定を検討している。
      設定のため器具保管後の清浄性を調査しようと思うが,どのような評価項目を設定すればよいか?
      現状は,目視・エンドトキシンは必要、TOC・生菌数 (滅菌するため) ・導電率は実施しないことを考えている。
      評価の考え方や,選定方法についてアドバイスが欲しい。
    • Q24 CHTの検証については、菌の評価及びTOC等の評価で問題ないか?
    • Q25 DHTの評価項目は何になるか?
    • Q26 もしCHTを逸脱 (オーバー) してしまった場合、どのような対応が必要になるか。
    • Q27 衛生管理下にない状態でもCHTを設定する必要はあるか?またその場合の方法・手順についても知りたい。
    • Q28 生産休止中のCHTは必要か?リスクがあるのは生産中のみの場合、生産中だけを評価するのではだめなのか?
    • Q29 製造終了当日に洗浄することを規定する場合であっても,時間単位でDHTを規定するべきか?
    • Q30 洗浄有効期間の起点について他社の動向が知りたい (CHT:洗浄開始日or洗浄完了日,DHT:製造開始日or製造終了日)
    • Q31 多品目製造の治験原薬設備において,CHT及びDHTを設定しようと考えている.条件設定に向けた考え方を知りたい。
      • サンプリングポイントの設定場所,設定する際の指標となる考え方/根拠を知りたい
    • Q32 2製造施設内において,衛生環境でモニタリングすべき項目はあるか?
      (例:CHT測定期間 (2箇月間) の前後において,部屋内の塵埃,菌数を確認する必要性など)
    • Q33 3非無菌原薬の製造において、CHTの管理対象は何を設ければよいか? (例:菌,塵埃,その他) 判定基準の考え方は?
    • Q34 複数な化学構造の変換工程がある原薬の製造工程において,弊社洗浄方法を3工程の製造を例に示す……. (中略) …..。
      治験原薬は一度きりの製造の可能性があり上記の対応が実質困難で、DHTを設定しない工程も含む方向で考えている。
      • 工程3からフル洗浄間でDHTを設定しようと考えているが,査察等で指摘を受ける可能性はあるか?
    • Q35 工程終了から簡易洗浄までのDHT設定回避のための妥当理由があれば知りたい。
    • Q36 遠心機のような「非」封じ込め設備・装置の場合も必要であるか?
      湿結晶が乾燥してしまうと施設内に曝露してしまうため,即時清掃が好ましいと考えている。
    • Q37 4治験薬は1度しか製造しない可能性があり,洗浄ベリフィケーションを実施しているが、DHT設定は必要となるか?
    • Q38 定期的洗浄有効性確認の実施要否判断に、「期間」ではなく「モニタリング結果」により判断するという事例はあるか?
      またその場合のモニタリング項目を知りたい。
    • Q39 定期的洗浄有効性確認を行う推奨期間はあるか?
    • Q40 某国の査察で、テストピース検証による設定を認められなかった事例を聞いたことがある.このような事例は一般的か?
  • 4. 残留限度値・PDE値
    • Q41 毒性データに基づく残留許容値の不確実係数: F1,F3と同様F4も動物実験データから係数を設定すればよいのか?
    • Q42 当社では、不確実係数のF1~F5に関しインタビューフォーム等から情報を収集しPDEを算出しているが、バルサルタン錠のインタビューフォームでは、ラットによる反復投与毒性試験の結果が掲載され、生殖能試験で毒性が認められなかったが、妊婦への投与の項で胎児に毒性が発現したと記載があった。
      この場合、F4は、妊婦 (人) の結果を使用したほうがよいか?
    • Q43 ■2019年3月に発表されたドーピング禁止物質の混入について■
  • 1) 某社は事前に毒性評価を実施していたのか?またドーピング指定薬物にも許容限度値のような設定値はあるのか?
    • Q44 2) 毒性閾値、洗浄基準値をクリアしても問題となったのはドーピング指定薬物だからか?
    • Q45 4つの基準の中の最も厳しい値を採用した場合、当局からその根拠を求められたことはあるか?
    • Q46 ASTM3106 – F3218に記載あるように、毒性学的評価をメインに設定するべきか?
      or 従来の評価項目 (10ppm、0.1%など) に追加すべきか?
    • Q47 CMOのため、製販からPDE値を提供されないケースが多い。
      長期収載品等でインタビューフォームに毒性試験の情報が十分に掲載されずPDE値が得られない場合であっても、カテゴリー4以上のものについては昨今のPDEを用いた基準値設定を行うべきであるか?
    • Q48 PDEからの残留許容値の設定について、原薬Aの毒性試験の情報がLOAELしか得られていない場合、算出式のF=5でLOAELをNOELに補正する係数との理解で良いか?
      NOELを用いることが出来れば、このPDEを用いた許容基準値は有用となるか?
    • Q49 PDEから残留基準値を設定する際、毒性データが十分でない場合のPDE設定に関して教えてほしい。
    • Q50 PDE値から1swab当たりの許容残留限度値 (μg/swab) へ変換する方法を知りたい。
    • Q51 一般に、毒性評価のPDE値 (公的な値) はどこから入手できるか?
    • Q52 PDEを算出する場合のデータ不足時等の追加係数はどのガイドラインを参考に判断すればよいか?
    • Q53 毒性情報がLD50のみの場合、どのように許容値を算出すればよいか?
    • Q54 仮にPDEを採用して安全係数をかける場合、その安全係数についても根拠が求められるのか?
      (※例:ICHQ3D (元素不純物) のガイドラインからPDEの30%を採用する等。
      この場合、そもそも洗浄に関するガイドラインからの引用ではないため、リリー基準を採用する方がより一般的なのか?)
    • Q55 共用設備を複数使用する場合、総面積を算出するとのことだった。つまり前製品で設備A→設備Bを使用、後製品で設備A→設備B→設備C→設備Dを使用する際、A+B+C+Dの総面積がワーストケースとなるが、前製品でC,Dを使用しないことが確定されていれば、A+Bを総面積として問題ないか?
    • Q56 現状設定している洗浄方法では限度値をクリアできない場合の対処法について知りたい。
      例えば、残留許容限度値は,同一ラインでの製造品目が増えること等で徐々に低下していくが, 過去実施したCVの結果を下回ってしまった場合の対処はどうすれば良いか。
    • Q57 限度値の計算に使用している共用設備の表面積について:
      薬液の調製を同一設備の前製品と後製品で異なるバッチサイズ (液量) で使用している場合、共用面積は少ない液量となるのか?
      • ※例えば調製タンクの表面積が15,000cm2、前製品製造時のタンク接触面積が10,000cm2、後製品製造時のタンク接触面積が1,000cm2の場合、共用面積は1,000cm2としてもよいのか?
    • Q58 個々の品目のPDE設定に関して、毒性学者による設定が難しい場合、算出に用いた根拠の資料等を残すことで対応は可能か?
    • Q59 算出した残留限度値が分析による検出限界以下となってしまった場合、どのような方法で残留量を確認するとよいか?
    • Q60 残留限度値の設定について、従来の3つの基準と毒性に基づく算出にて計4つを限度値候補として評価し、うち最も厳しい基準を採用すればよいとの考え方がある。
      つまり一度でも毒性評価を実施しておけば、厳しくする際の基準設定の根拠は当局からあまり求められないとの理解で良いか?
    • Q61 治験薬について、LD50の情報等が特に無い場合、シングルユースシステムでの製造を第一優先にした方が良いのか?
    • Q62 治験薬製造をする際の代表的な残留許容基準値の設定方法について知りたい。
      (情報が十分になくとも、毒性情報のLD50が得られる場合にはPDE値を無理やり算出し、目視限度基準と比較してワースト値を求め、残留許容基準値として採用する?)
    • Q63 接触総表面が大きくなり、検出限界以下の限度値となることが実際にある.この場合,どのように対応すべきか。
    • Q64 洗浄剤のPDE値はどこから入手できるか?もし入手できない場合はどのようにすべきか?
    • Q65 洗浄毎にサンプリングを行い残留限度値を評価する場合にもバリデーションは必要か?
    • Q66 非接触部分の残留評価を行う場合、許容値の設定 (飛散性の評価基準、洗浄後の評価基準) はどのように設定するべきか?
    • Q67 微生物の限度値として、何を参照すればよいのか?
    • Q68 基本、表面積は総面積から許容値算出しているが、外用剤については経皮から吸収されることから設備毎に算出している。
      さらに具体的な最小投与量が設定できないため、当該設備使用時の製剤の0.1%許容値として設定している。
      この考え方は問題はないか?
  • 5. 残留物評価・サンプリング
    • Q69 TOCまたはTCは、洗浄の有効性を評価する際に交叉汚染物質を検出するために許容される試験法であるか?
    • Q70 カプセル充填機内の残留物のチェック方法→スワブ式、リンス法、目視、もしくは別の方法で行っているのか?
    • Q71 スワブ由来のコンタミに関して、現在酸化チタンを洗浄指標として検討している。
      拭き取ったスワブを酸分解し、ICP – AESで測定する方法を考えているが、スワブ自体に微量のチタンが含まれているためブランクでもピークが出てしまう。
      この場合、酸化チタンは、洗浄指標として適切ではないと考えるべきであるか。
    • Q72 リンス法における添回収実験におけるワーストケースをどのように考えたらよいか?
    • Q73 リンス法での洗浄時、液中の残留物を測定し、それが規定値になるまで行っている。
      (例:4回で適合したなら4回、5回目で適合したなら5回でよしとする)
      実際、これは受け入れられる考え方であるか?
    • Q74 監査において、製剤の有効成分に加えてTOC測定を求められることが度々見受けられる。
      TOCで賦形剤などの残留確認をすることが求められるか?
    • Q75 洗浄バリデーション実施時のスワブポイント外で不適になった場合の考え方について教えて欲しい。
    • Q76 微生物の測定のサンプリング法について教えて欲しい
  • 6. 回収率
    • Q77 スワブ法の補正率をどのように設定しているか,他社の動向を知りたい. (何人で検証?,n数?等)
    • Q78 スワブ法での回収率が悪い場合、補正係数をかけることをどの程度許容されるか?
    • Q79 スワブ法における回収率の確認において、必ずn3が必要なのか?70%程度以上の回収率であれば、n1でも問題ないか?
      またn3が必要であった場合、どの程度のその相対標準偏差が必要なのか?
    • Q80 スワブ試験のSUSの回収率の検証にて、十基の材質はSUS304、SUS316など、いくつかの種類がある。
      回収率を検証する際に、それぞれの材質で回収率を検証することが必要か?
    • Q81 当社で用いる製造設備の材質は数十種類存在し、各製剤にて全材質に対し回収率試験を実施すると膨大な時間を要する。
      全ての材質、全ての製剤に対して回収率を求めるのが理想だとは思うが、以下のワーストケースアプローチは可能であるか?
    • Q82 回収率を測定する際に、当社ではSUS板に薬液を塗布・乾燥後、実際に使用するスワブ材及び抽出操作を行っているが、塗布する溶液から算出される残留基準値が、HPLC等で検出限界付近であるケースも多々ある。
      この場合、抽出液の濃度はあくまでも想定される残留基準値を使用して行うのが良いのか?
    • Q83 査察において、標準液による回収率の検討ではなく、製剤を使用した回収率の検討が必要との指摘を受けた。
      製品の特性上、以下の対応にならざるを得ないが、適切であるか?
  • 7. 目視確認
    • Q84 「目視で清浄」について、どのように確認すべきか?その判定基準を洗浄作業員へどのように理解させればよいか?
    • Q85 EU – GMPの「10.洗浄バリデーション」項目内の10.2には、“清浄度の目視確認は、洗浄バリデーションにおける許容判断の重要な要素であるが、一般的には、この基準のみを使用することは許容されず、許容される残留結果が得られるまで、繰り返し洗浄および再試験を行うことは許容できる方法とは考えられない. “との記載がある。
      では、バリデーションではなく通常生産時の管理として、目視確認した時に洗い残しがなくなるまで洗浄し、日常管理するというのは可能であるか?
    • Q86 スワブ結果では、残留許容基準より十分低い値でも,人によって許容基準よりも低いレベルまで目視で検出できる場合がある。
      上記状況にて目視不適であった場合,その洗浄手順は不適とすべきか。
    • Q87 ルーチン製造後の目視確認にて、作業者の目視確認適格性の評価は必須か?またどのくらいの頻度で行う必要があるか?
    • Q88 日々の洗浄後の目視確認をする作業者クオリフィケーション・適格性確認の手法はどのように行うべきか?
      テストピースに代表の薬剤を既知量添加の場合、照度や検査時間、使用テストピースは製造設備の主要な材質でOKか?
  • 8. バリデーション
    • Q89 【定期的な再バリデーションについて
      • バリデーションは原則3回 (ロット) と聞くが、再バリデーションにおいても各設備で3回の検証が必要なのか?
      • 弊社では定期的な再バリデーションを5年の頻度で実施しているが、どの程度の頻度であるべきか一般的な傾向を知りたい。
        (「ライフサイクルを通じた~」という文言を良く耳にするようになったが、実際にはどの様に考えれば良いか悩ましい.)
    • Q90 ワーストケースでのDHTの設定やサンプリングポイントの確認等、
      設定根拠のデータ取得に関しても、3回のバリデーションが必要であるか?
      (その後の実製造時での洗浄バリデーションは3回行う予定である)
    • Q91 洗浄プロセスがバリデーションの対象であることは理解しているが、毎回洗浄後に適切に残留評価しているのであれば
      恒常的に品質を保証することができているといえるため、バリデーションは必要ないといえるのではないか?
  • 9. リスク分析・リスクマネジメント
    • Q92 リスク分析に基づいてグルーピングを行い、代表品目のみで洗浄バリデーションを実施することは許容されるか?
    • Q93 製造装置のワーストケースはどのように考えるべきか?構造等を点数化しにくい装置はどのようにリスク評価を実施するか?
    • Q94 リスクマネジメントでのリスク特定時、特性要因図を利用する場合、4Mはどのような評価項目を追加すればよいか?
  • 10. 文書・記録
    • Q95 洗浄の記録として、どこまで記録をすることが求められるのか? (使用した器具、洗剤、洗浄溶媒 (流量・時間・水温) など) 。
      手洗浄の記録とCIPの記録で求められる内容の詳細は異なるとは思うが、全体としての考え方を知りたい。
    • Q96 洗浄記録の範囲:運搬台車の車輪を洗浄した記録まで必要なのか?また運搬台車の管理も必要か?
    • Q97 洗浄バリデーションマスタープランの個々の記載事例を知りたい。
    • Q98 洗浄記録として、洗浄した記録は残しているが、洗浄後に目視確認をした記録まで残していない。
      本来、洗浄行為としては洗浄後の目視確認までを一連の作業とすべきであるか?状況は以下の通りである… (省略)
  • 11. キャンペーン生産
    • Q99 キャンペーン生産時の洗浄バリデーションは、必ず全製品で実施するべきであるか?
    • Q100 キャンペーン製造数の検証回数について,なるべくなら少なくしたいところであるが、実際どの程度の実施が必要であるか?
    • Q101 連続製造 (キャンペーン製造) はスケール関係なく何ロットでも問題はないか?
    • Q102 キャンペーン生産時にロット間の洗浄を行わない場合、ロット間の残渣が気になっている。
      ロット間の残留評価を行う場合、残留許容値はどのように設定するべきであるか?
    • Q103
      キャンペーン製造の最大ロット数設定の際、根拠に用いる洗浄バリデーションのデータを繰り返し3回取得することが難しい。
      この場合の考え方は?
  • 12. 専用ライン
    • Q104 専用設備での洗浄は必要か?
    • Q105 原料を切り替えた時に洗浄は必要か?
    • Q106 専用設備を洗浄する時の評価対象は何か?
    • Q107 専用設備の洗浄は、原料仕込みから製品までのすべての工程で必要か.精製工程のみではだめなのか?
    • Q108 専用ラインでの洗浄バリデーションの評価対象はどのように設定するべきか?
    • Q109 専用ラインであるが、残留性を評価するように指摘を受けた.この場合、残留限度値をどのように設定したらよいか?
  • 13. 微生物管理
    • Q110 非無菌施設/設備において、「菌管理」の必要性はどの程度あるのか?
    • Q111 無菌製剤製造エリアの洗浄バリデーション実施における留意事項を教えて欲しい
  • 14. その他・医療機器
    • Q112 「機械や部品の劣化」を気にする場合、「機械」「部品」の予防保全は必要か?
    • Q113 PIC/S GMP PartIの5.22には「交叉汚染の対策とその効果を定期的に照査すべき」との記載がある。
      この「照査」とは再バリデーション実施のこと?または、交叉汚染が実際に起きていないかを確かめるため、
      製造した製品に前回製造した製品の混入が許容値以下であるかどうかを製品を実際に検査して調査するとの意味か?
    • Q114 洗浄作業員に対する教育訓練方法の良い具体例が知りたい。
    • Q115 医療機器に対する洗浄バリデーションについて、どのように考えたらよいか。
    • Q116 単回数の使用を見込んでる脊椎インプラントについて、洗浄バリデーション実施の際に参考すべき業界ガイド等の推奨はあるか?
      (例:再使用を鑑みたAAMI TIR30を参考とすべきか、又はISO19227のように整形外科用インプラントのクリンネスの要求事項を参考とすべきか、等)

順番変更や質問数が前後する可能性あります。
尚掲載スペースの関係上質問表記を変更しています。

執筆者

宮嶋 勝春

ナノキャリア 株式会社
研究部

部長

石井 健太

ナノキャリア株式会社

樫村 清志

藤永製薬 株式会社

出版社

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お問い合わせ

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体裁・ページ数

B5判 並製本 466ページ

ISBNコード

978-4-86428-243-7

発行年月

2021年3月

販売元

tech-seminar.jp

価格

57,000円 (税別) / 62,700円 (税込)

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