近年、ニトロソアミン不純物は発がん性の懸念から世界的な規制強化が進み、原薬製造企業には科学的根拠に基づくリスク評価と継続的な管理体制の構築が求められている。しかし、ニトロソ化剤やアミン類の直接使用だけでなく、原料・溶媒・試薬・回収工程・設備共用・外部委託先など、多岐にわたる発生要因が存在するため、単純なチェックリストだけでは十分な管理は困難である。
　本講演では、ICH M7、厚生労働省通知、EMA・FDAガイダンス等の最新動向を踏まえ、原薬製造工程におけるニトロソアミンリスク管理の実務について解説する。発生メカニズムの基礎から、工程ごとのリスク抽出手法、工程変更時の再評価、分析法の活用、CAPAの考え方までを体系的に紹介する。また、回収溶媒利用、設備共用、原材料変更、スケールアップ、委託製造など実際に発生しやすい事例を取り上げ、査察対応を意識した文書化のポイントについても説明する。品質リスクマネジメント (QRM) の視点から、限られたリソースの中で効果的かつ合理的なニトロソアミン管理を実現するための実践的アプローチを共有したい。

1. ニトロソアミン規制の最新動向
   1. ニトロソアミン問題の経緯と背景
   2. ICH M7・EMA・FDA・PMDAの要求事項
   3. 原薬メーカーに求められる責任と役割
2. 発生メカニズムの理解とICH M7
   1. ニトロソアミン生成反応の基礎
   2. ニトロソ化剤とアミン類の発生源
   3. NDSRI (Nitrosamine Drug Substance Related Impurities) の考え方
   4. グラクソ・スミスクライン社のザンタック原薬から発がん性物質N-ニトロソジメチルアミン (NDMA) の検出と健康影響度評価
   5. 発がん性データベースTTCによる閾値の設定 (ICH M7)
3. 原薬工程におけるニトロソアミンリスク評価実務
   1. 原材料 (添加剤含む) ・試薬・触媒由来リスクの評価
   2. 溶媒・回収溶媒・再利用工程の評価
   3. 設備共用・洗浄不十分による交叉汚染リスク
   4. 委託先・サプライチェーン管理のポイント
   5. リスクアセスメントシート作成実務
      • 原材料・試薬・触媒由来
      • 溶媒・回収溶媒・再利用工程
      • 設備共用・交叉汚染
      • 委託先・サプライチェーン管理
      • リスクアセスメントシート作成
4. 分析・管理戦略
   1. 分析法の選定と分析バリデーション
   2. 許容摂取量 (AI) と管理基準値の設定
5. 変更管理と継続的改善
   1. 原料変更・工程変更・スケールアップ時の再評価
   2. 査察対応、CAPA、継続的モニタリングの進め方
6. まとめ
   • ニトロソアミン発生要因を見逃さない工程理解
   • QRMに基づく科学的・合理的評価
   • 変更管理と継続的再評価の重要性
   • 「発生させない設計」と「発生を検知する仕組み」の両立
• 質疑応答