バイオ医薬品 (CMC) マスターコース1「バイオ医薬品における製法・試験法変更と担保すべき同等性/同質性評価」

　ICH-Q11 (原薬の開発と製造) 、ICH-Q8 (製剤開発) 、ICH-Q5E (製法変更と同等性) をベースにバイオ医薬品の製造管理及び品質管理における変更時に担保すべき同等性/同質性の評価対象の特性解析の方法並びに変更管理の重要性を当局の視点を交えて解説する。

1. 特性解析
   • 物理的化学的性質と構造解析
   • 生物活性/免疫学的性質 … 作用機序との関連性
   • 不純物
     • 目的物質由来不純物
     • 製造工程由来不純物
     • 混入汚染物質
   • 標準物質の取り扱い・一次標準品の設定
2. 製法変更における同等性/同質性の評価
   • バイオ医薬品の製造方法とプロセスコントロール
   • バイオシミラーの当局審査のポイント
   • 評価手順:製造指図と変更 (重要工程と工程パラメータの設定)
     • Key Process Parameter
     • Critical Process Parameter
     • Non-critical Process Parameter
     • Normal Operating Range
     • Proven Acceptable Range
     • Critical Quality Attribute vs IPC
       • Specification, Alert and Action Limit
   • プロセスバリデーション
     • プロセスの適格性確認 (Process Performance Qualification) と継続的プロセス検証 (Continuous Process Verification)
3. 試験法変更における注意点
   • 品質管理に必要とされる精度確認
   • 分析法バリデーションと試験法変更
   • 試験法の技術移転時の事例
     • HPLC
     • bio-assay
4. 品質システムへの影響
   • 変更管理の重要性
   • リスク管理の重要性
   • 委託製造・委託試験での要点
   • 当局査察のポイント
• 質疑応答・名刺交換

バイオ医薬品 (CMC) マスターコース2「バイオ医薬品における規格及び試験方法の設定と安定性試験 (長期保存試験) による有効期間の設定」

　バイオ医薬品の品質保証の内,品質管理の要件である「規格及び試験方法」につき,公開されている試験法を交えて設定の要点を示す。また、有効期間の設定根拠である長期保存試験のデータの取り扱いについても併せて説明する。更に、規格の設定の妥当性についても提示するロット分析の結果の取り扱いと併せて説明する。
　開発期間中に実施する頑健性の検討を踏まえて試験方法を設定するわけであるが、承認申請書に記載すべき内容を示し、ラボのSOPとの差異も含めて解説する。
　試験検査室への承認前査察において、承認書に明記される「規格及び試験方法」の試験に用いる資材 (カラムあるいは試薬類など) に“〇〇社製あるいはこれに相当するもの”と記載がある点について、頑健性の検討内容を含めて“相当する”と判断する根拠 (判断方法が明記されている文書の提示) を質問された場合、変更管理の手続きを含めて適切に回答できますか?
　バイオ医薬品の場合、原薬は、通常、有効期間中の品質の変化が起こらない保存温度で保管されることが多いため、ロット分析の提示結果 (製造時の品質試験結果) で規格を設定することを説明する。
　製剤の規格設定について、有効期間の予測と有効期間を設定した場合の品質の許容変動範囲を規格設定に盛り込める試験項目 (非臨床・臨床試験結果とその試験に供した被験薬の品質に基づいて設定できる場合) と盛り込めない試験項目 (タンパク質量あるいは結合活性による生物学的活性試験など試験の本質で有意な変性・変質が判定できない場合) を説明する。
　長期保存試験が継続中のデータをCTDに提示し、審査中あるいは承認取得後に有効期間の延長を計画する場合、GMPで規定されている年1ロットの安定性調査との関係性は説明できますか?また、長期保存試験に供されるロットは、製造方法の妥当性が確保されたものを使用していますか?
　規格の設定において本質的な考え方 (申請する製造方法で得られたロットを用いて“ロット分析”の項に提示したデータに基づいて設定する) と安定性試験結果も考慮できる場合 (純度試験における目的物質、目的物質関連物質及び目的物質由来不純物の不均一性を評価する試験項目) を説明する。

1. 規格の設定方法と試験方法の設定の要件
   • 以下の項目につき、CTDの記載例を示し、記載の要件を精度管理のうえで必要な内容を踏まえて説明する。
   1. 含量 (タンパク質含量) 及び定量法
   2. 性状
   3. 確認試験
      • ペプチドマップ
   4. 示性値
      • 浸透圧
      • pH
      • 糖鎖プロファイル
   5. 純度試験
      • イオン交換クロマトグラフィー
      • サイズ排除クロマトグラフィー
      • キャピラリー電気泳動
   6. エンドトキシン
   7. 微生物限度
   8. 無菌
   9. 生物活性
   10. 製剤試験
2. バイオ医薬品の安定性試験
   1. 申請資料に提示する安定性試験計画の要件
      • 複数ドーズの申請
      • 製造スケール
   2. 有効期間を担保するための安定性試験
• 質疑応答・名刺交換

バイオ医薬品 (CMC) マスターコース3「バイオ医薬品 (抗体医薬品) の特性解析・構造決定と得られたデータの品質管理への活用」

　バイオ医薬品 (抗体医薬品) の特性解析・構造決定の方法/解析のポイントと品質管理方法への活用について、抗体医薬品の品質評価のためのガイダンス、ICH-Q6B (生物薬品の規格及び試験方法の設定) 、ICH-Q11 (原薬の開発と製造) 及びICH-Q8 (製剤開発) をベースに解説する。
　なお、規格及び試験方法については、市販されている抗体医薬品の審査報告書及び日局の収載例を交えて設定のポイントを解説する。

1. 特性解析と構造解析
   • 目的物質の特定
     • 遺伝子組換えによる想定アミノ酸配列との一致性
     • 一次構造の決定,分子量
     • 糖鎖構造の同定と均一性 (不均一性) の説明
     • 生物活性:有用性の根拠
     • 免疫学的性質
     • 物質量 (タンパク質含量)
   • 目的物質の不均一性と目的物質関連物質
     • 製造のバラツキ
     • 同等性の判断基準と有用性の保証
   • 一次標準物質 (常用標準物質) の設定
   • 不純物
     • 目的物質由来不純物
     • 製造工程由来不純物 (安全性の説明と工程管理方法:測定感度と除去能の説明)
     • 混入汚染物質 (ウィルス安全性:不活化方法と除去能の保証)
     • 微生物学的評価項目 (製剤における無菌性の保証)
2. 品質管理への活用
   • 特性解析・構造決定手法に基づく規格及び試験方法の設定
     • 確認試験 (原薬及び製剤)
     • 示性値 (原薬:糖鎖プロファイル)
     • 純度試験 (目的物質関連物質と目的物質由来不純物、製造工程由来不純物)
     • 力価 (生物学的活性試験)
     • タンパク質含量
     • 試験方法の妥当性と精度管理の説明:分析法バリデーションの要件
     • 標準物質の規格及び試験方法 (一次標準物質、常用標準物質)
   • 規格設定の要件と妥当性の根拠の提示方法
     • ロット分析と分析法バリデーションの結果の取り扱い
     • 出荷のための判定基準と有効期間を考慮した判定基準
• 質疑応答・名刺交換

バイオ医薬品 (CMC) マスターコース4「バイオ医薬品の不純物管理」

　不均一性を有するバイオ医薬品の不純物 (目的物質由来不純物及び製造工程由来不純物) の管理手法 (製造管理及び品質管理) につき、解説する。
　患者/被験者への安全性を十分配慮した製造管理手順 (不純物のクリアランス能力の確保とその妥当性説明) につき、開発中の対応並びにCTDへの提示内容を解説する。
　出荷試験に用いる純度試験の設定のポイント並びに生産管理上必要となる試験方法の精度を担保するための分析法バリデーションの提示方法 (実施方法) のポイントについても解説する。

1. バイオ医薬品の不純物の取り扱い
   • 原薬・製剤の製造プロセスの概要と管理すべき重要プロセス
   • 原材料の管理
     • MCB/WCBの特性評価
   • CQAの設定と管理が必要な不純物の特定
     • 目的物質及び目的物質関連物質と目的物質由来不純物との関連
     • 製造工程由来不純物のアセスメントと特定
2. 製造管理
   • 混入汚染物質・ウイルス安全性の管理手法
     • ウイルスの不活化とクリアランス能力 (チャレンジ試験)
     • 未加工/未精製バルクでの工程内管理の必要性
   • 製造工程由来不純物の管理手法
     • クリアランス能力と工程内管理試験 (又は出荷試験での管理)
   • 目的物質/目的物質関連物質と目的物質由来不純物の管理手法
3. 品質管理
   • 規格及び試験方法の設定
     • 純度試験の要点
     • システム適合性の重要性
   • 精度管理の必要性
     • 試験方法の記載内容と分析法バリデーションの要件 (許容基準)
   • 分析法バリデーションの要点と手法
• 質疑応答・名刺交換

バイオ医薬品 (CMC) マスターコース5「バイオ医薬品における各種試験方法の適切な精度管理と分析法バリデーションの実施方法」

　分析法バリデーションが医薬品の製造承認申請に不可欠なデータであることは認識されていても、試験検査室における精度管理の重要性や品質変化を正確に確認できる能力を有するために必要な要件といった視点にまでは十分な配慮はとられていないようである。
　確かに承認取得もマイルストーンとしては必要な目標ではあるが、承認取得後の長期に渡るライフサイクルを通じて適切な精度管理を一貫して履行することの方が製造業者としてはより重要と思われる。これは、製造管理における製法のProcess Performance QualificationとContinued Process Verificationとの関連性と同様に、品質管理にとって重要な観点である。
　今回、恒常的な品質試験が可能なように、バイオ医薬品の各種試験方法に着目した分析法バリデーションの実施方法を解説します。

1. 分析法バリデーションの目的:バラツキの原因の把握と判定基準
2. 規格設定における妥当性根拠と室内再現精度との関連性
3. 確認試験
   • 試験方法と設定のポイント:ペプチドマップの例
   • 分析法バリデーションの分析能パラメータの提示例
     • 構造決定に用いた試験方法の採用と特異性の考え方
     • 確認試験に使用する際の注意点 (システム適合性と判定基準)
4. 示性値
   • 試験方法と設定のポイント:糖鎖プロファイルの例
   • 分析法バリデーションの分析能パラメータの提示例
     • 糖鎖プロファイル (標識化によるHPLC法)
       • 特異性
       • 併行精度
       • 真度の検討方法
     • 構成糖 (標識化によるHPLC法) :
       • 実験計画法の直行表L8を利用した室内再現精度の評価
       • 一元配置分散分析による併行精度と室内再現精度の評価
     • シアル酸 (電気化学検出器によるHPLC法) :
       • 直線性と定量限界
5. 純度試験
   • 試験方法と設定のポイント:
     • イオン交換クロマトグラフィーの例
     • サイズ排除クロマトグラフィーの例
     • キャピラリー電気泳動の例
   • 分析法バリデーションの分析能パラメータの提示例
     • イオン交換クロマトグラフィー (特異性とシステム適合性、真度)
     • サイズ排除クロマトグラフィー/キャピラリー電気泳動 (その他の特性と特異性)
     • 直線性の判定基準と範囲の考え方
     • 検出限界・定量限界の評価方法とシステム適合性の関係
6. 生物活性
   • 試験方法と設定のポイント:
     • 結合活性:表面プラズモン共鳴法 (SPR法) の例
     • 抗体依存性細胞傷害活性 (ADCC活性) の例
   • 分析法バリデーションの分析能パラメータの提示例
     • Cell-Based-Assay
       • 平行性検定法での特異性、直線性、真度
     • ADCC活性 (特異性、真度の検討方法)
7. タンパク質含量:試験方法と分析能パラメータ
   • 試験方法と設定のポイント:
     • 紫外可視吸光度測定法 (タンパク質定量法:方法1 (紫外吸収法) ) の例
     • 液体クロマトグラフィーの例
   • 分析法バリデーションの分析能パラメータの提示例
     • 液体クロマトグラフィー:
     • 直線性
     • コジマデザインを用いた一元配置分散分析による併行精度と室内再現精度の評価
8. 局方試験を設定する場合の適格性確認
   • エンドトキシン試験
   • 微生物限度試験/無菌試験
• 質疑応答

バイオ医薬品 (CMC) マスターコース6「バイオ医薬品のCTD (CMC) :妥当性の根拠とまとめ方 (2日間)」

Part1.「バイオ医薬品のCTD (CMC) :妥当性の根拠とまとめ方 「製造方法」及び「構造決定・特性解析及び不純物」

　昨今の規制当局の意向は、製造方法の管理及び順守を正確に把握できるように詳しい製造方法の記載並びに重要工程の説明や管理パラメータの根拠の提示を望んでいる。バイオ特有の製造方法 (培養・精製) 並びに確保すべき安全性に起因する製造プロセスについて、制御因子とモニタリング項目の必要性を解説する。また、不均一性を有するバイオプロダクトについては、詳細な特性解析を行い、目的物質を明確に規定し、均一な品質が確保できる製法を提示する必要がある。
　この特性解析並びに不純物の説明資料は、バイオプロダクト固有の同等性・同質性のの説明にも直接影響するため、申請資料への提示方法についても解説する。

1. 製造方法
   1. 重要工程の特定と一変対象事項
   2. 原薬
      • 製造プロセスの概略
      • 管理すべき重要プロセス
      • 培養工程:WCBから拡大培養
      • ハーベスト:培養液から生産細胞の分離
      • 精製工程:目的物質の単離と不純物の分離
      • ウィルス安全性保証プロセス
      • 使用原材料・製造資材の管理プロセス
   3. 製剤
      • 製造プロセスの概略
      • 管理すべき重要プロセス
      • 原薬のロット混合
      • 注射剤の無菌性保証
      • フィルターバリデーション
      • 容器・施栓系の品質確保
2. 製造方法の経緯
   1. 製造プロセスの変更 (貯蔵方法の設定)
   2. スケールアップ
   3. 製造場所変更
   4. 原材料・容器の変更
   5. 同等性・均一性確保のための手法とデータ提示
   6. プロセスシミュレーションと継続的プロセス確認
      • Un-processed bulkとpost-production cellsの評価
3. 構造決定と特性解析
   1. 目的物質の特定
      • 遺伝子組み換えによる想定アミノ酸配列との同一性
      • 一次構造の決定と立体構造の推定
      • 分子量
      • 糖鎖構造の同定と均一性 (不均一性) の説明
      • 生物活性:有効性の根拠
      • 免疫学的性質
      • タンパク質含量
   2. 目的物質の不均一性と目的物質関連物質
      • 製造のバラツキ
      • 同等性の判断根拠と有効性の保証
   3. 一次標準物質の設定
4. 不純物
   1. 目的物質関連不純物
      • 重合体、切断体、酸化体、脱アミド体・・・
   2. 工程由来不純物
      • 測定感度と除去能 (クリアランス) の提示
      • 安全性の説明と工程管理状況
   3. ウィルス安全性
      • 不活化方法と除去能力の提示
   4. 微生物学的評価項目
   5. 製法変更時の同等性の判断根拠
• 質疑応答・名刺交換

Part2. 「バイオ医薬品のCTD (CMC) :妥当性の根拠とまとめ方 「規格及び試験方法」及び「分析法バリデーション」

　不均一性を有するバイオプロダクトでは、詳細な特性解析を行って目的物質を明確に規定する。この特性解析並びに不純物の項で提示した内容を踏まえて品質管理に不可欠な試験方法と管理基準とを設定することになる。この管理手順について解説する。
　生産管理上必要となる分析法の精度を担保するための分析法バリデーションの提示方法並びにその結果を社内基準あるいは申請規格への反映方法についても、種々の試験方法のデータを用いて解説する。

1. 規格及び試験方法
   1. バイオ医薬品の品質管理で考慮すべき基本的事項
   2. 規格設定の考え方:リスクを考慮したアプローチ方法
   3. 常用標準物質
      • 一次標準物質との規格及び試験方法の差異
      • 確認試験:プロダクト固有の同定方法の必要性と一次標準物質の活用
      • 物質量・タンパク質量:品質試験の基準にふさわしい操作法とは
      • 生物活性の根拠
   4. 原薬特有
      • 確認試験:常用標準物質との比較 (ペプチドマップ、アイソフォーム)
      • 純度試験 (工程由来不純物)
      • 微生物学的混入汚染物質:微生物限度試験
   5. 原薬及び製剤
      • 確認試験:常用標準物質との比較
      • 純度試験 (目的物質、目的物質関連物質、目的物質関連不純物)
      • タンパク質量
      • 生物活性
      • 微生物学的混入汚染物質:エンドトキシン試験
   6. 製剤特有
      • 無菌試験
      • 容器・施栓系の密閉性試験
2. 分析法バリデーション
   1. 試験法設定の妥当性説明と分析法バリデーションの目的
   2. 特異性
      • 確認試験と純度試験・定量法
   3. 直線性
      • 回帰直線の決定定数とy切片の評価
      • 容量反応曲線の関数表示
   4. 検出限界と定量限界
      • S/N比に基づく方法:工程由来不純物 (クロマトグラフィーとILAの例)
      • 検量線のバラツキと傾きから算出する方法
   5. 真度:工程由来不純物と生物活性の例
      • 平均回収率と回収率の信頼区間の取り扱い
   6. 精度:タンパク質量と糖組成分析の例
      • 併行精度と室内再現精度
      • バラツキの評価と精度管理
   7. 局方試験での適格性確認
3. システム適合性試験
   1. 設定の必要性と留意点
   2. HPLC法の例
      • システムの性能:カラムの理論段数やシンメトリー係数は有効か?
      • システムの感度:分析機器の機種間差
      • システムの再現性