実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか?」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか?」と言える。原薬のスケールアップ製造は開発過程では絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅な変更も可能であるが、MF等で原薬の製造法を登録した後の変更は困難となり、変更する場合はGMPをよく理解して進める必要がある。
　本セミナーでは実際に経験した事例 (失敗例) を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点 (変更、逸脱) をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を応用事例含めて説明する。

1. 医薬品 (原薬) の開発とスケールアップ (基本的な考え方)
2. 実験室スケールとスケールアップの相違点
   • 小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
3. 合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点
   • ICH M7
   • 化審法
   • その他
4. スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目とその対応策
   • 安全性
   • 安定性
   • 結晶多形
   • 溶媒和 他
5. 実験計画法による効率的なデータ収集
   1. スケールアップを前提とした実験計画の考え方
   2. スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法 (事例を参考に)
6. スケールアップでの問題点 (実際の経験から) と
   対応策とその活用事例
   1. 開発初期 (実験室〜10Lスケール) の事例
   2. パイロット試作 (200〜500Lスケール) の事例
   3. パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) の事例
   4. 商用生産開始後の事例

こんな悩み、解決します

• 開発初期 (実験室〜10Lスケール) に…
  • 転位反応:1gから10gにスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
  • 1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。
  • 前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた
  • 溶媒を変更したら反応が進まなくなった。
  • 青酸ガスを使用しなければならない。
• パイロット試作 (200〜500Lスケール) 時に…
  • 設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。
  • 設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
  • スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
  • 再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
  • パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった
  • アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応。
  • 外部委託したら結晶形で、同等性の問題が発生。
• パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) 時に…
  • 2工程先の抽出・分液工程で問題 (エマルジョン) 発生。
  • P爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が
    終わってしまった。
  • 目標規格の原料が手に入らない
  • パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生した。
  • アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:パイロットまでは
• 問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。 (安定型と準安定型)
  • キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
  • 溶媒回収しないと採算が合わなくなった。
  • 商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題が発生した。
  • 出発原料の製法に伴製法に伴う異性体混入の可能性がある
• 商用生産開始後に…
  • 収量低下のGMP逸脱
  • 高純度の原料に切り替えた途端にGMP逸脱
  • 突然、製品の乾燥時間が2倍 (10時間→20時間) になった。