近年日本でも多くなってきているバイオ医薬品の製造における洗浄バリデーションに関してグローバルな観点での注目ポイントを踏まえた洗浄バリデーションの計画から実行にいたる対応を最近のリスクアセスメントの考え方やプロセスバリデーションの考え方を取り入れて実施するための考え方を紹介する。特に、バイオ医薬品の製造では従来の合成医薬品の製造と異なり水系での製造が殆どであることとバイオ医薬品、中でもタンパク質医薬品の製造は微生物や細胞を宿主とした培養、或いは発酵工程によりほぼ完了し、その後の製造工程としては遠心分離、膜分離、クロマトグラフィー精製等分離精製が殆どとなる。従って、その管理には従来の医薬品製造と異なる特有の問題が含まれていることから洗浄バリデーションに関しても従来の考え方と異なる対応を図らなければならない。
　この講義ではPIC/Sを中心としてICHやWHO或いは米国FDAや欧州EMA、日本の厚生労働省など医薬品GMPにおける洗浄バリデーションに関する現在の考え方及び査察時の注目ポイントなどを紹介する。また、最近のリスクアセスメントを含めたプロセスバリデーションの考え方を基にした洗浄バリデーションの計画から実行にいたる考え方を紹介する。特に、新しい考え方に基づくエンハンスドプロセス管理の方法を紹介し、洗浄工程を製造工程の重要な一ステップとしてとらえ、その重要品質特性 (CTQ) と重要工程パラメーターを十分把握した上で工程設計することで洗浄工程を如何に管理できるかを紹介する。一方、残留物の管理に対してその許容値を設定する際に各法規制に則った基準に則した方法で設定するための根拠とそれを分析するための手順を紹介する。

1. GMPと洗浄バリデーション
   1. GMPと品質保証
   2. 洗浄バリデーションとは?
   3. 洗浄バリデーションの基本的考え方
2. 洗浄バリデーションに関連する各国の関係機関と考え方
   • PIC/S GMPガイドライン
   • ICH-Q7
   • 米国FDA
   • EC
   • 日本
   • PDA
   • APIC
3. PIC/S GMPと品質管理のパラダイムシフト
   1. GMP設定の歴史的背景
   2. プロセスバリデーション
4. PIC/S GMPにおける洗浄バリデーション
   1. PIC/Sの新GMPガイドライン (Part I)
   2. PIC/S GMPガイドライン (Part II)
   3. PIC/S GMPガイドライン (ANNEX 15)
5. 洗浄バリデーションで考慮すべき因子
   1. 洗浄バリデーションの対象設備
   2. 洗浄バリデーションの除去対象物
   3. リスクベースのプロセス管理 (マトリックスアプローチ)
   4. 原薬製造工程 or 製剤工程
   5. 洗浄手順書の作成
6. 洗浄バリデーションの構築
   1. 洗浄バリデーションの構築手順
   2. リスクベースの洗浄バリデーション計画
   3. 洗浄バリデーションのリスクアセスメント
   4. 洗浄工程のプロセスパラメータ
   5. 洗浄工程の構築
   6. 洗浄バリデーションのブラケッティング
   7. 洗浄用水 (製薬用水) の管理
7. 許容基準値の設定
   1. 残留許容限度値設定の考え方
   2. 残留許容値設定の科学的根拠
      • NOELに基づく設定
      • イーライリリー法の根拠
      • TTCに基づく設定
      • EMAの新しいガイドラインとPDE
8. サンプリングと分析法
   1. リスクアセスメントによるサンプリングポイントの決定
   2. サンプリング法とその特徴
   3. 判定方法の特徴とその手順
   4. 特異的分析法と非特異的分析法
   5. 洗浄バリデーションのための分析法バリデーション
   6. 抗体医薬品に用いられている分析法 (例)
9. 洗浄バリデーション後の管理
   1. キャリーオーバー管理法 VS 工程管理法
   2. 工程能力指数 (Cpk) と工程性能指数 (Ppk)
   3. CAPAとチェンジコントロール (変更管理)
   4. 保管期間のバリデーション要件 (DHT,CHT,SHT)
   5. 表示
10. 洗浄バリデーションにおけるPIC/Sの査察ポイント
    1. 原薬査察
    2. バイオ医薬品査察
    3. 洗浄用水 (製薬用水) 査察
• 質疑応答・名刺交換

参考資料

• PE 009-10 GMP Guide
• PI 006-3 RECOMMENDATIONS ON VALIDATION MASTER PLAN INSTALLATION AND OPERATIONAL QUALIFICATION NON-STERILE PROCESS VALIDATION, CLEANING VALIDATION
• PI 030-1 AIDE-MEMOIRE INSPECTION OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS
• PI 024-2 AIDE-MEMOIRES INSPECTION OF BIOTECHNOLOGY MANUFACTURES
• PDA Technical Report No. 49 “Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation”, 2010
• PDA Technical Report No. 29 (Revised 2012) “Points to Consider for Cleaning Validation”, 2012
• APIC “Cleaning Validation in Active pharmaceutical Ingredient manufacturing plants”, September 1999.
• APIC” Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants”, December 2000.
• 医薬発第1200号 原薬GMPのガイドラインについて
• 2010年9月17日付、厚生労働省医薬食品局審査管理課、厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 事務連絡、「製剤開発に関するガイドライン」、「品質リスクマネジメントに関するガイドライン」及び「医薬品品質システムに関するガイドライン」に関する質疑応答集 (Q&A) について
• USP <1058> Analytical Instrument Qualification
• USP<1051> CLEANING GLASS APPARATUS
• EP<2.2.44>TOTAL ORGANIC CARBON IN WATER FOR PHARMACEUTICAL USE
• 第16改正日本薬局方
• EMA、 Guideline on Process Validation
• Equipment Cleaning Validation Within a Multi-Product Manufacturing Facility
• 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則
• 医薬品、医薬部外品、化粧品及び医療機器の品質管理の基準に関する省令
• 分析法バリデーションに関するテキスト (実施項目) について
• 薬食審査発第0628第1号 (平成22年6月28日) 『製剤開発に関するガイドラインの改定について』
• US FDA, Guidance for Industry Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics (Draft Guidance) , February 2014
• EMA, Guideline on the limits of genotoxic impurities, CPMP, 28 Lune 2006
• US FDA, Reviewer Guidance, Validation of Chromatographic Methods, CDER, November 1994
• “Quality by design for biopharmaceuticals”, Nature Biotechnology, pp.26-34, Vol.27 (Number 1) , January 2009