第1部 GMPに対応したスケールアップ/プロセス最適化と成功率を上げる為の開発工程の工夫

～具体的事例を題材とした考察

(2017年9月27日 10:30～13:00)

　低分子医薬品開発におけるプロセス化学の役割について考察する。また、実際のスケールアップ事例としてビタミンE誘導体及びビタミンD誘導体の合成研究事例について紹介するとともに、スケールアップにおけるポイント及び危険性評価等についても言及する。

1. 中外製薬の紹介
   1. 経営戦略、領域戦略
   2. 開発・生産拠点
2. 医薬品開発におけるプロセス化学の役割
   1. プロセス化学の守備範囲
   2. 開発過程における視点
3. 開発研究事例 ( BO – 153 )
   1. 開発初期製法と問題点
   2. 工業的製法
4. 開発研究事例 (OCT)
   1. 第1、第2、第3世代の製造法とトラブル事例
5. 開発研究事例 (ED – 71)
   1. 開発初期製法と改良製法
6. スケールアップにおけるポイント
   1. 単位操作毎のトラブルのまとめ
   2. 開発初期におけるポイント
7. 危険性評価について
   1. 過去の重大事故の紹介 及び危険性評価事例
   2. 危険性実験デモ (ビデオ)
• 質疑応答・名刺交換

第2部 逸脱対応、変更管理を関連づけたパラメータ設定/許容値幅検討と開発段階に応じた変更管理

(2017年9月27日 13:45～16:30)

　原薬の品質、収率に影響を及ぼす変動要因には反応温度、反応時間、pH、撹拌効率など反応プロセスの変更から設備の変更、原料メーカーの変更等様々なファクターがある。ICHQ7で「重要なパラメータ・特性は、開発段階中に又は実績データにより確認し、再現性のある作業に必要な範囲を定義すること」とされている。パラメータの設定を誤ると、原薬製造時の逸脱の原因になりやすく、変更管理が大変になるケースが多い。
　実際のパラメータの設定方法、許容値幅の考え方、逸脱、変更管理の考え方を開発初期段階から前臨床試験、臨床試験、申請、商用生産とそれぞれの段階に応じて実例をもとに説明する。

1. 変更と変更管理について
   • 変更管理に関する法的規制
   • 承認事項の軽微な変更の範囲
   • 変更管理の手順
   • 開発段階に応じた変更管理の考え方
2. 原薬の品質特性に影響を与えるおそれのあるパラメータの確認と注意点
   • 原薬に求められる具体的な規格項目とパラメータの関係
   • 温度、時間、pH、撹拌効率、その他
3. パラメータの設定の仕方、許容値幅の考え方、設定、管理方法
   • パラメータを設定するための効率的な実験方法・実例をもとに
4. 変更・逸脱とその対応法について
   • 開発初期段階から前臨床試験、臨床試験、申請、商用生産の各段階で実際に経験した逸脱、変更の事例を説明し、そこから考えられる逸脱対応、パラメータ設定の考え方、変更管理のポイントについて説明する。
   1. 設備の変更
      • 設備が腐食、小スケール実験では想定出来なかった
   2. 反応後の放置時間
      • ジャケットの保温効果が想像以上に良く、オーバー反応
   3. 原料のグレード変更
      • 低純度品 (98%) を高純度品 (99.5%↑) に変更して失敗
   4. 再結晶プロセスのスケールアップ
   5. 乾燥機の選択
      • 水和物→無水和物の変換プロセスで乾燥機の選択を誤って失敗
   6. 目的化合物の安全性
      • スケールアップ直前で製造中止
   7. 原料規格の変更
      • スケールアップを計画したら目的純度の原料が入手できない
   8. スケールアップ
      • 転位反応が原因でスケールアップしたら目的物が得られなくなった
   9. その他
• 質疑応答・名刺交換