【1日目】「改訂バリデーション基準コース」

(2013年8月30日 10:30〜16:45)

　PIC/S GMPガイドが厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課が2012年2月1日の事務連絡で発出され、バリデーション基準がこれに合わせたバリデーション基準の全面改訂のパブリックコメントが2013年6月14日に発出されました、。一方PIC/S, EU, FDAに目を向けるとプロセスバリデーションの実施についてバリデーション基準より具体的な内容を含むものが多い。このような状況を踏まえて、グローバルGMPに対応したバリデーションの進め方の留意点を解説します。

第1部 基本編　PIC/S-GMPガイド (アネックス15含む) をふまえたバリデーション新基準を含める<バリデーションの基本事項>

(2013年8月30日 10:30〜14:00)

　PIC/S-GMPガイド (アネックス15を含む) をふまえた<バリデーションの基本事項>のポイントを解説するとともに<我が国のバリデーション基準改正の動向及びアネックス15に沿ったバリデーションの進め方の事例並びに変更管理とバリデーションとの連動のさせ方>を実務経験に基づき基本事項を解説します。

1. バリデーションの目的
2. PIC/S-GMPガイド (アネックス15を含む) をふまえた新バリデーション基準
   • バリデーション計画及びバリデーションマスタープラン
   • 文書化 (Documentation)
   • 適格性評価 (DQ/IQ/OQ/PQ)
   • プロセスバリデーション (予測的/コンカレント/回顧的バリデーション)
   • 洗浄バリデーション
   • 変更管理
   • 再バリデーション
   • 用語 (ANNEX15に対するRecommendationについては第二部で解説)
3. 製品ライフサイクルにおけるバリデーションの位置付け (ICH-Q10における開発、工業化研究、商業生産、終結に至る一貫したバリデーション)
4. 事例 (混合工程) で学ぶ<工業化研究とバリデーションとの関係>
5. 設備適格性評価事例
6. バリデーションサイクル
7. 変更管理と再バリデーションの要否の具体事例
8. 洗浄バリデーションのポイントと実施事例
9. バリデーションマスタープラン作成要領及び適格性評価の進め方のポイント
• 質疑応答・名刺交換

第2部 応用編　進化する海外バリデーションガイドライン (EU, FDA,) に学ぶ<新しいプロセスバリデーションの進め方の方向性とその事例>

(2013年8月30日 14:15〜16:45)

　EU及びFDAの新しいプロセスバリデーションの概念は<バリデーションは開発当初から始まるとする原点回帰の考え>と<バリデーションは製品のライフサイクルの間を通し継続するとの考え>を導入している。わが国のバリデーション基準の改定は新たに工程の継続的検証の導入が考えられている。EU及びFDAの新しいプロセスバリデーションの考え方及び導入に際しての留意点などを翻訳者の立場で解説します。

1. 進化する海外バリデーションガイドライン (EU, FDA) の変遷
   • 海外バリデーションの分類及び第一・二世代バリデーションの対比
   • 第一世代プロセスバリデーションの概要
   • 第二世代プロセスバリデーションの概要
2. 新しいバリデーションガイドラインで導入されている概念について
   • EU及びFDAのガイドラインで示された”継続的”・”継続性”の工程検証
   • EUのプロセスバリデーションガイドラインで示された”継続性”の工程検証
   • FDAのプロセスバリデーション継続的工程検証
3. 第一世代プロセスバリデーションに必要なる実施すべきこと (海外のバリデーションガイドラインから得られる情報)
   • バリデーションマスタープランに求められる事
   • 設計時適格性評価に求められる事
   • 据付時適格性評価に求められる事と海外の様式例
   • 運転時適格性評価に求められる事と海外の様式例
   • 稼働性能適格性に求められる事と海外の様式例
   • プロセスバリデーションに求められる事と海外の様式
   • 洗浄バリデーションに求められる事
• 質疑応答・名刺交換

【2日目】「分析法バリデーションコース」

(2013年9月13日 10:00〜16:50)

第1部　分析法バリデーション実施に最低限必要な統計知識の理解とパラメータ評価実例

(2013年9月13日 10:00〜13:00)

<ポイント>

• 分析バリデーション評価について 分析法バリデーションの実施項目と実施方法についての簡単な解説
• 統計手法の説明 分析バリデーションに必要な統計手法の説明
• 計算例 バリデーションの実施項目の統計計算の事例の紹介、統計計算事例を元に具体的な計算方法を解説します。
• 頑健性評価について 頑健性を評価の考え方についての解説
• その他
  統計手法を用いた計算をするときの注意点を説明します

1. 分析バリデーション評価について
   1. 分析バリデーションの実施項目
   2. 分析バリデーションの実施方法
2. 統計手法の説明
   1. 統計の基礎
   2. 信頼区間
   3. 回帰分析
   4. 分散分析
3. 計算例
   1. 統計の基礎
   2. 真度
   3. 直線性
   4. 精度
4. 頑健性評価
   1. 頑健性評価方法についての解説
   2. 具体的な例の紹介
5. その他

第2部:分析法バリデーション ～最低限の統計知識と分析能パラメータの基準値～

(2013年9月13日 13:50〜16:50)

　試験結果の信頼性を確保するためには,分析法に由来する誤差が原因で生じる判定の誤りの確率が許容できる範囲であることを科学的に検証しておく必要がある.このような考え方に基づき実施される分析法バリデーションについて,基礎から判定基準設定まで網羅的に説明します。
本セミナーでは,初めて分析法バリデーションに携わる方々がバリデーションで検討される個々の分析能について,イメージしやすいように具体的に解説します.また,各分析能の基礎となる統計についてもサラリと解説します。

1. 分析法バリデーション
   1. 分析法バリデーションの必要性
   2. 基本的手順
2. 特異性
   1. 特異性が良い,悪いとは,どんなイメージ?
   2. 類縁物質標準品が入手できないときの対応
   3. 特異性の判定基準
3. 検出限界,定量限界
   1. HPLCでの検出限界,定量限界は,どんなイメージ?
   2. 正規分布と検出限界の関係
   3. 危険率に基づく検出限界の決定 (α=β=0.05)
   4. ICH Q2 に基づく検出限界,定量限界の決め方
   5. 投与量と閾値の関係
   6. 検出限界,定量限界の評価法
   7. 検出限界,定量限界の判定基準
4. 直線性
   1. 直線性の評価法
   2. 直線性の評価法の落とし穴
   3. 直線性の判定基準
5. 真度
   1. 真度が良い,悪いとは,どんなイメージ?
   2. t分布に基づく信頼区間の算出
   3. 真度の評価法
   4. 真度の判定基準
6. 精度
   1. 精度が良い,悪いとは,どんなイメージ?
   2. χ2分布,分散分析に基づく信頼区間の算出
   3. 精度の評価法
   4. 精度の判定基準
   5. 規格外試験結果の恐怖
7. 範囲,頑健性 (安定性)
8. 精度,真度の妥当性
   1. 消費者危険率に基づく精度の評価
   2. 生産者危険率に基づく精度の評価
   3. 規格値に基づく真度の評価

【3日目】「コンピュータバリデーションコース」

(2013年9月19日 10:30〜16:30)

　我が国のGMPにおけるコンピュータ化システムは下記ガイドラインに従い、開発・検証・運用されているところである。

• 厚労省 コンピュータ化システム適正管理ガイドライン
• 厚労省 ERES指針

　本講座では、以下のような実務における疑問にお答えしつつ、上記ガイドラインへの対応方法およびPIC/S対応方法を習得していただく。

• PLC組み込み機器/装置のバリデーション
• スプレッドシート (表計算シート) のバリデーションと管理
• カテゴリ3/4グレーゾーンの分類基準と対応事例
• コンピュータ組込機器のバリデーション
• リスクアセスメントとDQの実施方法 (システムアセスメントの実施方法)
• 既存機器/システムのバリデーション

　ERES/CSVに馴染みのなかった方にも理解していただけるよう、ERES/CSVの基礎から説明する。また、FDAのコンピュータ指摘100件を事例として紹介し、CSVの実践ポイントを『バリデーション計画書/報告書の実例』を参照しながら具体的に説明する。添付する豊富な解説文書により、後日の復習が可能である。 ERES:Electronic Records, Electronic Signatures (電子記録、電子署名) CSV:Computerized System Validation (コンピュータ化システムバリデーション)

第1部 これだけは知って頂きたいERES/CSVの基礎知識

1. 電子記録・電子署名の要件
   • 厚労省ERES指針、Part 11、Annex11
2. CSVの基礎
   • IQ/OQ/PQの要件と実施方法
   • DQとリスクアセスメント
   • URS、FS、DSなどの仕様書に記載すべきこと
   • バリデーション計画書/報告書などのCSVドキュメントに記載すべきこと
   • トレーサビリティマトリクスの活用
3. GAMP5のポイント

第2部 コンピュータ化システム適正管理ガイドライン

1. ガイドラインの基礎
2. ガイドライン対応
   • 質疑応答集 (Q&A) のポイント
   • パブリックコメント当局回答のポイント
   • 構成設定とカテゴリ分類基準
   • カテゴリ3/4グレーゾーンのバリデーション
   • システムアセスメントの実施方法
   • GAMP4/5ベースのCSVへの対応方法
   • 既存システムの対応方法
   • GMP適合性調査の実施方法
   • 治験薬GMP査察におけるガイドライン適用状況
   • システム台帳の作成方法
   • 自己点検の項目

第3部 コンピュータ化システムのPIC/S対応

1. PIC/Sとは
2. PIC/S GMPガイドライン活用の考え方
3. PIC/S GMP Annex11「コンピュータ化システム」の改訂 (2013/1/1)
4. PIC/S 査察官向けガイダンス PI 011-3

第4部 事例研究

1. スプレッドシートのバリデーションと管理
2. PLC組込機器/装置のバリデーション
3. コンピュータ組込機器のバリデーション
4. 監査証跡のレビュー:FDA指摘とAnnex 11要件
5. HPLCの紙生データ:FDA指摘
6. Annex11に対するEMAのQ&A
7. FDAコンピュータ指摘100件の紹介
8. GMP施設外のサーバーの対応
• 質疑応答・名刺交換 CSV/ERESに関し、日常の業務において困っていることや疑問などにお答えする。

【4日目】「注射剤バリデーションコース」

(2013年9月25日 10:30〜16:30)

　注射剤に共通な重要品質特性は、無菌性の確保、エンドトキシン (発熱性物質) の除去、不溶性異物 (不溶性微粒子) の管理が重要である。この重要品質特性のひとつである無菌性を確実に保証するために製造プロセスで最終滅菌法と無菌操作法がある。日本の行政当局はPIC/S加盟の一環として2011年3月に「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」を全面改正、また2012年11月に「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」が全面改訂された。
　本講座では最終滅菌法による無菌医薬品の製造及び無菌操作法による無菌医薬品の製造におけるバリデーションのポイントを注射剤の剤形別に実例を挙げて分かりやすく解説する。

1. 注射剤の剤形と製造法
   1. 最終滅菌法
      • 主薬が熱に対して安定な水性注
   2. 無菌操作法
      • 懸濁注
      • 凍結乾燥注
      • 主薬が熱に対して不安定な水性注
2. 製造を支援する設備のバリデーション
   1. クリーンルーム、充填機用ラミナフロー
      • 環境モニタリング
   2. 製薬用水
      • 低エンドトキシン精製水
      • 注射用水
3. クリーンルームにおける職員の教育訓練
   1. 衛生管理
   2. 無菌操作技術面
   3. 微生物学の基本的知識・技能
   4. 更衣要件
   5. 無菌作業要件
4. プロセスバリデーション
   1. 薬液濾過滅菌
   2. アンプル洗浄機の洗浄効果
   3. アンプル滅菌トンネルによるエンドトキシンフリー
   4. CIP,SIP
   5. 高圧蒸気滅菌
   6. 乾熱滅菌
   7. 限外濾過膜によるエンドトキシン除去
5. プロセスシミュレーション
6. 無菌操作法のバリデーション
   1. 懸濁注
   2. 凍結乾燥注
   3. 水性注 (主薬が熱に対して不安定)
7. 最終滅菌法のバリデーション
   1. 水性注 (主薬が熱に対して安定)
   2. 高圧蒸気滅菌による無菌性の保証
   3. ハーフサイクル法
   4. オーバーキル法
   5. BIとバイオバーデン併用法
   6. 絶対バイオバーデン法
   7. 最大負荷携帯による検証
8. パラメトリックリリース

【5日目】「洗浄バリデーションコース」

(2013年10月9日 10:30〜16:30)

第1部 日米欧3極のバリデーションの考え方

1. ICHでの議論のポイント
   • 品質保証のポイント (1) リスクマネジメント
   • 品質保証のポイント (2) QbD:設計による品質の作り込み
   • 品質保証のポイント (3) 継続的改善
2. FDAのプロセスバリデーションガイダンス
3. PIC/S ANNEX15の現状規定
4. 変更予定のEUバリデーションガイドライン
5. 国内のバリデーション関連法規
6. PIS/Sとのギャップ対応 (改正施行通知)
7. 改正バリデーション基準
   • 継続的な工程検証の必要性
   • DQの導入とその判定基準
8. I/OQ前の注意事項
9. 校正
10. 校正周期の設定
11. バリデーションでよくある誤解
    • コミッショニング (Commissioning) とは
    • 性能評価検討とは
12. 性能適格性評価 (PQ)
13. プロセスバリデ―ションの要件化
14. プロセスバリデーション (PV) とは
15. コンカレントバリデーション
16. 再バリデーション
17. 変更時のバリデーション
18. バリデーションマスタープラン (VMP)
19. VMPとバリデーション手順書の関係

第2部 洗浄バリデーション

1. 施設専用化の対象物質
2. 洗浄バリデーションに関する日米欧の考え方
   • 原薬GMPのガイドライン
   • 国内査察でのチェック事項
   • アメリカの洗浄バリデーション規定
   • PIC/S GMP
3. 本年1月、EU-GMP第3、5章改訂案
   • 共用設備での健康への影響に基づく暴露限界ガイドライン
   • ADE 、PDE、ADIとは
   • NOAEL (無毒性量) とNOEL (無影響量)
   • 1日許容暴露量 (PDE) の算出法
4. 3極の法規・ガイドラインが求めるのは
5. 洗浄バリデーションの計画から実施までの業務
6. 予測的バリデーションでの実施事項
7. 洗浄に関わるDQ
8. 洗浄に関わるI/OQ
9. 洗浄に関わる変更時のバリデーション
10. 洗浄に関わるコンカレントバリデーション
11. 手洗浄のバリデーション
12. 洗浄剤の留意点
13. 残留許容値の設定
14. 現在汎用されている残留許容基準
15. Risk MaPPの論点
16. サンプリング方法の留意点
17. 回収率試験の例
18. 接薬表面積の算出例
19. サンプリングポイント
20. 分析方法の留意点
• 質疑応答・名刺交換