第1章 薬物動態試験におけるバリデーション・試験計画書作成時の留意点とQC・QA

• はじめに
• 1. ADME・薬物動態試験・TK 試験の有用性・必要性・役割
  • 1.1 ADME・薬物動態試験の有用性・必要性・役割
    • 1.1.1 薬物動態試験の有用性・必要性・重要性
    • 1.1.2 医薬品開発における薬物動態試験の役割
    • 1.1.3 PK/PD に対する期待
    • 1.1.4 ADME (吸収・分布・代謝・排泄) 試験の有用性・必要性
    • 1.1.5 薬物間相互作用
  • 1.2 トキシコキネティクス (毒性試験における全身暴露の評価) 試験の有用性・必要性・役割
    • 1.2.1 TK 試験の有用性・必要性・役割
    • 1.2.2 TK 実施における一般的原則
• 2. ADME・薬物動態試験・TK 試験実施上の留意点
  • 2.1 ADME・薬物動態試験実施にあたっての留意事項
    • 2.1.1 GLP 試験として実施の場合は,GLP 省令の遵守又は運用基準の明確化
    • 2.1.2 信頼性基準及び医薬審第1058 号通知
    • 2.1.3 新医薬品等の申請資料の信頼性の基準の遵守について
    • 2.1.4 当該ガイドライン・ガイダンスへの適合確認
    • 2.1.5 施設独自の信頼性保証システムの構築・維持・改善並びにその徹底のための教育訓練
    • 2.1.6 非臨床薬物動態試験の信頼性確保のための基本的考え方
      • 本文
      • その解説
      • 着眼点/注意点/ポイント/注
      • JSQAの活用
    • 2.1.7 試験モニターアンケート 製薬協加盟企業 (委託側) 編
      (JPMA 試験モニター教育の在り方プロジェクト) の活用
    • 2.1.8 新医薬品適合性書面調査チェックリスト (CTD 版) の活用
    • 2.1.9 新医薬品等の承認申請資料等に関する留意事項について (事務連絡) への配慮
  • 2.2 薬物動態試験に関する留意点
  • 2.3 TK 測定・試験実施上の留意点
    • 2.3.1 TK を行うに当たっての基本原則
    • 2.3.2 分析法・定量法バリデーション
• 3. 薬物動態試験の試験計画書作成時の留意点とQC・QA
  • 3.1 薬物動態試験計画書の作成,変更,承認,調査に関する標準操作手順書
  • 3.2 バリデーション実施計画書の作成
  • 3.3 薬物濃度分析の開発過程
  • 3.4 測定法バリデーション実施計画書の記載項目
  • 3.5 測定・分析・定量機器バリデーション実施計画書
  • 3.6 実施・試験計画書チェックリスト
• 4. GLP 試験としての試験計画書の作成
  • 4.1 GLP 試験計画書の記載事項
  • 4.2 GLP 試験計画書作成時の留意点とQC・QA
  • 4.3 分析試験計画書チェックリスト
• 5. 「信頼性基準」対応試験計画書作成時の留意点とQC・QA
  • 5.1 「信頼性基準」対応試験計画書の記載項目
  • 5.2 「信頼性基準」対応試験計画書作成時の留意点
  • 5.3 試験計画書で配慮すべき統計的留意事項
• 6. 薬物動態試験 (「へ」項) に関連する用語
  • 6.1 薬物動態パラメーター- Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-inf
  • 6.2 薬物動態パラメーター-クリアランス,分布容積,吸収速度,バイオアベイラビリティ,半減期
• おわりに

第2章 薬物動態試験の試験実施時の留意点とQC・QA

• はじめに
• 1. 薬物動態試験 (「へ」項) ・TK 試験実施上の留意点
  • 1.1 薬物動態試験 (「へ」項) 実施上の留意点
    • 1.1.1 薬物動態試験 (「へ」項) 実施上の基本的事項
    • 1.1.2 ADME・薬物動態試験実施上の留意点
    • 1.1.3 薬物動態試験実施上の留意点
  • 1.2 TK 試験実施上の留意点
    • 1.2.1 TK をGLP に則して実施する際のポイント
• 2. ヒューマンミス・エラーの発見・防止方法・手
  • 2.1 ヒューマンエラー・ミスの発見方法・手段
  • 2.2 ヒューマンミス・エラーの原因とその防止策
    • 2.2.1 ヒューマンミス・エラーの原因
    • 2.2.2 ヒューマンミス・エラーの原因とその防止策
    • 2.2.3 ヒューマンミス・エラーの低減方法・手段
• 3. データ・試験の信頼性確保・保証する方法・手段
  • 3.1 信頼度/ 時間・パワーと試験としての成立評価・判断
  • 3.2 標準化による信頼性確保・保証
  • 3.3 プロセス・システム化による信頼性確保・保証
  • 3.4 ランダマイゼーション (Randomization) による信頼性確保・保証
  • 3.5 品質リスクマネジメントによる信頼性確保・保証
  • 3.6 データチェックのタイミング
• 4. 試験に従事する者の教育・研修
  • 4.1 試験に従事する者・試験責任者の役割と責任
• 5. ADME・薬物動態試験実施上の留意点とQC・QA
  • 5.1 吸収:血中濃度時間曲線,分布容積,生物学的利用率,非線形性
  • 5.2 分布:臓器内・組織内濃度,胎盤・胎児移行性,血漿中蛋白質結合,血球への分配
    全身オートラジオグラフィー
  • 5.3 代謝:主たる代謝経路,代謝の程度・速度,代謝に関与するヒト酵素,動物種差・
    ヒトと動物の類似点・相違点
  • 5.4 排泄:尿,糞,呼気,胆汁,乳汁
  • 5.5 PK:
  • 5.6 標識化合物:
  • 5.7 List of in vitro assays for ADME/Tox (In vitro assays)
  • 5.8 Pharmacokinetic Studies
• 6. 現場調査 (試験施設・試験実施中) の重要性
  • 6.1 現場調査における試験施設の調査
  • 6.2 現場調査における試験実施中の調査
  • 6.3 薬物動態試験チェックリスト
• 7. ADME・薬物動態施設調査時の留意点とQC・QA
  • 7.1 ADME・薬物動態試験施設調査時の留意点
    • 7.1.1 試験施設を調査する上での一般的な留意事項
    • 7.1.2 委託試験における一般的な確認・調査項目
    • 7.1.3 ADME・薬物動態試験施設における一般的な確認・調査項目
  • 7.2 ADME・薬物動態試験施設を調査する上での一般的な留意事項
    • 7.2.1 「職員」:教育・訓練,職員のバリデーション・クオリフィケーション,必要要員数
    • 7.2.2 「組織」:組織図,組織体制,役割分担
    • 7.2.3 「生データ」:定義の明確化,取扱いの順守
    • 7.2.4 「設備・機器」:適切な設計と十分な処理能力,適切な配置・管理,保守点検・修理
    • 7.2.5 「標準操作手順書 (SOP) 」:最新版の配備,適切な配備場所,記載内容・理解度
    • 7.2.6 「被験物質及び対照物質」:汚染・混同の防止,保存条件・保存場所
    • 7.2.7 「動物飼育管理」:動物施設,購入依頼・週末処理,各責任者の役割分担,異常時対応
    • 7.2.8 「試薬及び溶液」:表示,有効期限,保存条件・保存場所
    • 7.2.9 「信頼性保証システム」:QC・QA,ダブルチャック
    • 7.2.10 「コンピュータシステム」:組織図,バリデーション,セキュリティ
    • 7.2.11 「試験関係資料の保管・管理」:一次保管,移管,管理・保管状況
    • 7.2.12 「動物愛護」:代替法,必要最小限,動愛法
    • 7.2.13 「前回確認・調査時の問題点・指摘に対する措置対応」:
• 8. 薬物動態試験データ・試験の信頼性確保・保証とQC・QA
  • 8.1 薬物動態試験データの信頼性確保・保証
    • 8.1.1 薬物動態試験のQC チェック・QA レビュー体制
    • 8.1.2 薬物動態試験のダブルチェック体制
    • 8.1.3 薬物動態試験の再現性・普遍性
    • 8.1.4 Wider QA activities
    • 8.1.5 Role of QA
    • 8.1.6 Validity & Integrity
    • 8.1.7 電磁的記録の真正性・見読性・保存性
  • 8.2 薬物動態試験の信頼性確保・保証
    • 8.2.1 試験の信頼性確保・保証の要素
    • 8.2.2 試験の信頼性を構成する要素
    • 8.2.3 データ・試験の信頼性の要素
• 9. 実験ノート,ワークシート・フォーマット,データファイルの取り扱い
  • 9.1 実験ノートの取り扱い
  • 9.2 ワークシート・フォーマットの取り扱い
  • 9.3 データファイルの取り扱い
• おわりに

第3章 薬物動態試験の試験報告書作成時の留意点とQC・QA

• はじめに
• 1. 薬物動態試験報告書作成時の留意点
  • 1.1 薬物動態試験がGLP 対象試験でない理由
  • 1.2 「信頼性基準」下での試験報告書の記載事項
  • 1.3 「信頼性基準」試験報告書作成時の留意点
• 2. 薬物動態試験報告書作成時の留意事項
  • 2.1 「信頼性基準」下での試験報告書作成時の留意点
  • 2.2 「非臨床薬物動態試験の信頼性確保のための基本的考え方」-本文-の活用
  • 2.3 試験報告書を作成する上での留意事項
  • 2.4 試験報告書を作成する上でのポイント・着眼点
  • 2.5 薬物動態試験報告書調査における留意点
  • 2.6 薬物動態試験報告書とCTD との相関性
  • 2.7 1 試験計画書,1 試験責任者,1 試験報告書の原則
  • 2.8 薬物動態試験報告書レビューにおける留意点
  • 2.9 GLP 試験としての最終報告書の作成
    • 2.9.1 最終報告書の記載事項
    • 2.9.2 最終報告書作成時の留意事項
• 3. 薬物動態試験報告書作成時の品質・信頼性/ 管理・保証システム
  • 3.1 試験報告書のQC チェック・Peer Review・QA レビューとは
  • 3.2 QC チェックとQA レビューの関係
  • 3.3 信頼性基準におけるQC・QA
  • 3.4 QC チェック・QA レビューの限界と反省
  • 3.5 薬物動態試験におけるダブルチェック (DC) システム体制
  • 3.6 QC チェック・QA レビュー手法の見直し・改善
• 4. 薬物動態試験の主なQC チェック/QA レビュー項目
  • 4.1 薬物動態試験の主なQC チェック項目
  • 4.2 薬物動態試験の主なQA レビュー項目
• 5. 薬物動態試験データの信頼性調査項目
  • 5.1 動物試験データの信頼性調査項目 (1998 年度新薬資料信頼性調査研修会)
  • 5.2 試験報告書を調査する上でのポイント・着眼点
  • 5.3 調査結果報告書作成時の留意点
  • 5.4 統計手法の活用機能診断チェック項目
  • 5.5 査察・調査結果報告書の記載項目
• おわりに

第4章 薬物動態試験「へ」項における適合性書面調査への対応時の留意点とQC・QA

• はじめに
• 1. 適合性書面調査の概要
  • 1.1 適合性書面調査に係る事務連絡・通知類
  • 1.2 歴史的経緯
  • 1.3 信頼性調査が必要となった背景
  • 1.4 新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義
• 2. 新医薬品適合性書面調査への対応
  • 2.1 新医薬品適合性書面調査へ向けての準備
  • 2.2 新医薬品適合性書面調査の流れ
  • 2.3 新医薬品適合性書面調査の事前提出資料・調査対象
• 3. 新医薬品適合性書面調査の実際
  • 3.1 チェックリストを用いた事前チェック
  • 3.2 新医薬品申請資料の信頼性調査の具体的な内容
  • 3.3 医薬品承認審査の基本理念・基本姿勢及び医薬品機構の調査に対する考え方
  • 3.4 申請資料作成の留意点 (医薬品医療機器審査センター)
  • 3.5 GLP 適合性調査資料作成要領
• 4. 適合性書面調査時の照会・疑義事例
  • 4.1 適合性書面調査時の照会事例への対応
  • 4.2 適合性書面調査における疑義事項への対応
  • 4.3 TK 関連施設のGLP 調査における主な指摘事項
• 5. 薬物動態試験に係る海外データの取扱い時の留意点
  • 5.1 海外委託試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項
    • 5.1.1 外部委託試験施設の選択条件
    • 5.1.2 委託機関の選定条件品質の7C
    • 5.1.3 自施設試験実施と外部委託試験施設利用のメリット・デメリット
    • 5.1.4 国内委託試験施設と国外委託試験施設利用のメリット・デメリット
    • 5.1.5 外部委託試験実施での留意点
  • 5.2 薬物動態試験に係る海外データの考察・取扱い
    • 5.2.1 海外委託試験データの信頼性確保・保証
    • 5.2.2 データの信頼性
    • 5.2.3 試験の信頼性
    • 5.2.4 科学的妥当性・現在の科学水準・第三者からみた客観性
    • 5.2.5 QC チェック・QA レビュー・信頼性確保の取り決め
  • 5.3 海外データの適合性書面調査対応と対策及び今後の展開
• 6. 薬物動態試験の今後の課題とその対応
  • 6.1 適合性書面調査への対応
  • 6.2 医薬品開発の現状と今後の課題
• おわりに

第5章 薬物動態 (「へ」項) の承認申請資料の信頼性確保・保証と作成時の留意点

• はじめに
• 1. CTD-S (Safety:非臨床分野) 作成時の留意点
  • 1.1 よいCTD 作成のための留意点
    • 1.1.1 良いCTD とは
    • 1.1.2 資料作成体制・要員の整備
    • 1.1.3 CTD 作成プロセス・システムの確立
    • 1.1.4 信頼性確保・保証 (信頼性基準)
  • 1.2 CTD-S 資料作成とそのフローチャート・プロセス
    • 1.2.1 CTD-S 資料の作成での留意点
    • 1.2.2 CTD 申請資料作成のフローチャート
    • 1.2.3 S-CTD 添付資料作成フローチャート
    • 1.2.4 S-CTD 概要書作成フローチャート
  • 1.3 CTD-S 作成上の留意点とそのポイント
    • 1.3.1 承認申請書に添付すべき資料の編集時の留意点
    • 1.3.2 品質・非臨床・臨床分野に共通する留意事項
    • 1.3.3 「CTD の構成」に対するQ&A
  • 1.4 配列・項目に沿った申請資料作成方法
    • 1.4.1 第1 部作成時の留意点
    • 1.4.2 第2 部作成時の留意点
    • 1.4.3 第3 部作成時の留意点
  • 1.5 第2部:「非臨床試験の概括評価及び概要」,「非臨床試験の概要文及び概要表」,
    及び第3部:「非臨床試験報告書」
    • 1.5.1 非臨床試験の概括評価及び概要
    • 1.5.1.1 非臨床試験の概括評価 – 記載上の留意事項 –
    • 1.5.2 非臨床試験の概要文及び概要表
    • 1.5.2.1 非臨床試験の概要文 – 記載上の留意事項 –
    • 1.5.2.2 項内での情報の記載順序
    • 1.5.2.3 図表の使用
    • 1.5.2.4 非臨床概要文の内容
    • 1.5.3 非臨床試験報告書
    • 1.5.3.1 非臨床試験報告書の配列
  • 1.6 CTD 申請の経験に基づく留意事項
  • 1.7 e-CTD による承認申請
  • 1.8 CTD 申請資料の調査・監査での留意点
  • 1.9 CTD-S (薬物動態試験関連) 資料における照合・整合性確認ポイント
• 2. 戦略的なS-CTD 申請資料作成上の留意点
  • 2.1 申請資料作成上の戦略
  • 2.2 戦略的な新薬承認審査資料作成のポイント
  • 2.3 製薬企業の経営戦略・展開
• 3. 承認審査事例 (指摘事例) への配慮
  • 3.1 承認審査に関する審査報告書の一般公開
  • 3.2 新医薬品面接審査会・専門協議指摘事項
  • 3.3 新薬関係の調査会で出された指示事項
  • 3.4 新医薬品申請におけるADME の重要性について
• 4. 医薬品開発の現状と今後の課題
  • 4.1 マイクロドーズ試験実施に関する課題
  • 4.2 国際共同治験を実施する上での課題
• おわりに