第1章 『PIC/S で要求される洗浄バリデーションの要件とJ-GMP 洗浄バリデーションとのギャップ/リスクに基づく洗浄バリデーションの考え方の具体例と現場への反映』

• 1. 洗浄とは
• 2. 洗浄リスクの分析
  • 2.1 リスク軽減策の効果判定
  • 2.2 リスクの継続的モニター
  • 2.3 リスク軽減策である洗浄とは
• 3. 洗浄ベリフィケーションはいつから始めるのがいいのか
  • 3.1 洗浄の有効性を主眼にした”使用者要求仕様 (URS) “
  • 3.2 洗浄の有効性を主眼にした“適格性確認”
  • 3.3 洗浄ベリフィケーションとは<総合的なバリデーション計画内の位置づけ>
  • 3.4 バリデーションの最新の考え方
  • 3.5 洗浄の原理、機構
    • 3.5.1 最適な洗浄法を選択
    • 3.5.2 洗浄法は複数採用
    • 3.5.3 洗浄後の残存とは
    • 3.5.4 専用設備での残留はどのように扱うか
    • 3.5.5 多品目設備での残留
    • 3.5.6 まとめ
  • 3.6 清浄確認
    • 3.6.1 当局が求める洗浄
    • 3.6.2 目視確認
    • 3.6.3 化学的分析
    • 3.6.4 残留限度
    • 3.6.5 残留基準
    • 3.6.6 残留量の算出
    • 3.6.7 多品目生産後、残留基準管理
    • 3.6.8 洗浄ベリフィケーションでのサンプリングの留意点 (回収率)
    • 3.6.9 定点観測箇所の設定
    • 3.6.10 製造後の残留の考え方
    • 3.6.11 まとめ

第2章『洗浄基準の決め方と残留許容値設定方法』

第1節 原薬での事例

• はじめに
• 1. 昨今の残留許容値の考え方の変化
• 2. 従来用いられてきた基準
  • 2.1 従来用いられてきた基準の由来
  • 2.2 10 ppm 基準 (10 ppm 限界)
  • 2.3 1/1000 基準 (0.1%基準、0.1%投与限界)
  • 2.4 目視基準
• 3. 毒性学的基準
  • 3.1 PIC/S GMP Annex 15改訂までの経緯
  • 3.2 PDE
  • 3.3 TTC
  • 3.4 OEL
• 4. 従来用いられてきた基準と毒性学的基準の比較
• 5. 残留許容基準の緩和
• 6. 微生物もしくはエンドトキシンの管理
• 7. 許容基準に達しなかった場合の処置
• おわりに

第2節 製剤での事例

• はじめに
• 1. 残留許容値の設定方法
  • 1.1 残留性の評価対象
  • 1.2 PDE
    • 1.2.1 PDE とは
    • 1.2.2 基本的な算出方法
    • 1.2.3 バイオアベイラビリティ及び投与経路に関する考慮
    • 1.2.4 開発ステージに伴うPDE の変化
    • 1.2.5 TTC の適用
    • 1.2.6 遺伝毒性の懸念がある残留物
  • 1.3 MAC 及び残留許容値
    • 1.3.1 PDE に基づくMAC 及び残留許容値設定方法
    • 1.3.2 PDE 以前の残留許容値設定方法
    • 1.3.3 洗浄能力に応じた残留許容値設定
  • 1.4 洗剤成分の残留許容値設定
    • 1.4.1 洗剤成分の1 日許容曝露量
    • 1.4.2 複数成分混合物としての残留許容値
• 2. 残留量が許容値を超えた場合の対応
  • 2.1 開発段階
  • 2.2 洗浄バリデーション及びバリデーション終了後のモニタリング
• おわりに

第3節 バイオ医薬品での事例

• はじめに
• 1. バイオ医薬品とは
  • 1.1 タンパク質製剤
  • 1.2 細胞療法
  • 1.3 再生医療等製品
• 2. 洗浄バリデーションの定義
• 3. バイオ医薬品の洗浄バリデーション
  • 3.1 洗浄バリデーションの必要性
  • 3.2 洗浄バリデーションの検証回数
  • 3.3 洗浄バリデーションにおける回収方法
    • 3.3.1 採取方法
    • 3.3.2 採取手順
    • 3.3.3 回収率
  • 3.4 洗浄バリデーションにおける評価方法
    • 3.4.1 目視による評価
    • 3.4.2 色素染色法
    • 3.4.3 TOC 測定法
    • 3.4.4 タンパク質定量法
    • 3.4.5 LC/MS 測定法
  • 3.5 ダーティーホールドタイムとクリーンホールドタイムの設定
  • 3.6 QbD による洗浄バリデーション
• 4. バイオ医薬品における洗浄バリデーションの許容値
  • 4.1 無毒性量 (NOAEL;No Observed Adverse Effect Level) と無影響量 (NOEL;No Observed Effect Level)
  • 4.2 一日曝露許容量 (PDE;Permitted Daily Exposure)
  • 4.3 毒性学的閾値 (TTC;Threshold of Toxicological Concern)
• 5. 許容値を逸脱した場合の対応
  • 5.1 応急措置
  • 5.2 原因調査
  • 5.3 製品品質への影響確認
  • 5.4 是正措置・予防措置
• おわりに

第4節 洗浄閾値を見直す必要がある場合の対応

• 1. 健康ベース曝露限界値を用いる洗浄バリデーションの流れ
• 2. 洗浄閾値
• 3. 洗浄残留量の計算事例
• 4. 健康ベース曝露限界値の算出時の前提
• 5. 洗浄閾値を見直す必要がある場合の対応
  • 5.1 ADE の値を高くして洗浄を容易にしようとする場合
  • 5.2 ADE の値を低くして厳しく対応しなければならない場合
• 6. 専用化という方策
• 7. 洗浄残滓の総量管理という方策
• 8. 既存製品の場合
• 9. 実際の洗浄目標の設定

第5節 ADE を利用する場合の課題と現実的な対応

• 1. 健康ベース曝露限界値についての課題
• 2. 有効数字と計算値の丸め
  • 2.1 EFSA ガイダンス
  • 2.2 メルク社の例
  • 2.3 SafeBridge 社の例
• 3. バイオアベイラビリティ (BA) のデフォルト値
• 4. 健康ベース曝露限界値に関する情報が得にくい場合の対応
  • 4.1 毒性学的懸念における閾値 (Threshold of Toxicological Concern:TTC) の概念による方法
  • 4.2 OEL またはOEB の情報を基にする方法
  • 4.3 中間体の場合
  • 4.4 洗浄剤の場合
• 5. バイオ医薬品
• 6. 治験薬
• 7. 混合物の曝露限界値
• 8. 専用化要件で用いられた用語の見直し
• 9. 目視検査との連携
• 10.ADEに関する国際調和ワークショップ

第3章『ダーティーホールドタイム (DHT) ・クリーンホールドタイム (CHT) ・バッチ間洗浄のデータ取得・設定・評価方法』

• はじめに
• 1. ダーティーホールドタイムとクリーンホールドタイム
  • 1.1 ダーティーホールドタイムとは
  • 1.2 クリーンホールドタイムとは
  • 1.3 ガイドライン、ガイダンスにおけるダーティーホールドタイム、クリーンホールドタイム
  • 1.4 ダーティーホールドタイムの設定方法
  • 1.5 クリーンホールドタイムの設定方法
• 2. バッチ間洗浄
  • 2.1 バッチ間洗浄とは
  • 2.2 バッチ間洗浄の間隔の設定方法
• おわりに

第4章『洗浄バリデーションにおけるサンプリングの妥当性をいかにして担保するか』

• はじめに
• 1.probability samplingとnon-probability sampling
• 2.サンプリング時に検討すべき項目
  • 2.1 サンプリングの目的
  • 2.2 サンプリングの対象
  • 2.3 サンプリング実施者
  • 2.4 サンプリングの時間
  • 2.5 サンプリングの方法
  • 2.6 サンプリングの場所
  • 2.7 サンプリング量
  • 2.8 サンプル採取容器と保管
  • 2.9 サンプルの分析法
• 3.回収率はどうあるべきか
• 4.サンプリング実施者に対する教育訓練をどうすべきか
• 5.知識管理の重要性
• まとめ

第5章『洗浄バリデーションに関わる手順書 (SOP) 及び報告書作成上の留意点』

• はじめに
• 1.ヒューマンエラーと洗浄
• 2.リスク評価と洗浄
• 3.worst-case productからworst-case riiskへの転換
• 4.バリデーションマスタープラン (VMP) と洗浄に関わる手順書
• 5.洗浄に関わる手順書に記載すべき内容と手順書作成上の留意点
  • 5.1 紛らわしい表現
  • 5.2 紛らわしい図・写真
  • 5.3 不明確な責任
  • 5.4 余計な作業ははさせない
  • 5.5 人間工学的な考え方を採用
  • 5.6 その他 (適切な照査者)
  • 5.7 master Batch Recordも作成
• 6.計画書・報告書作成上の注意
  • 6.1 バリデーション計画書の作成
  • 6.2 報告書
• まとめ

第6章 『洗浄設備の適格性評価』

• はじめに
• 1. 関連するレギュレーション
  • 1.1 GAMP
  • 1.2 国内のレギュレーション
  • 1.3 国際的なレギュレーション (PIC/S GMP)
• 2. 適格性評価の流れ
  • 2.1 コンピュータ化システムバリデーションのワークフロー
  • 2.2 コンピュータ化システム管理規定
  • 2.3 開発計画書
  • 2.4 要求仕様書 (URS)
  • 2.5 システムアセスメント
  • 2.6 機能仕様書と設計仕様書
  • 2.7 DQ とトレーサビリティマトリクス
  • 2.8 供給者監査 (カテゴリ5)
  • 2.9 受入れ検査・FAT
  • 2.10 IQ
  • 2.11 OQ
  • 2.12 PQ
• おわりに

第7章『海外当局の査察で要求される洗浄バリデーションの要件と質問事項事例』

• 1. GMP 査察時、洗浄工程はどのように観察されるか
  • 1.1 FDA 査察時の査察官の質問事項 (例)
  • 1.2 EU GMP 査察の質問例
  • 1.3 その他で査察時に尋ねられる項目
  • 1.4 FDA/EMA の査察への準備<具体的な質問の解説>
  • 1.5 FDA/EMA の査察時の回答例示
    • 1.5.1 機器の設計
    • 1.5.2 洗浄手順の文書化
    • 1.5.3 分析法
    • 1.5.4 サンプリング法
    • 1.5.5 残留基準の設定とは
    • 1.5.6 洗浄バリデーションの計画 (プロトコール) と報告書の評価
    • 1.5.7 中間体等の保管容器を再利用する場合の洗浄確認
    • 1.5.8 バリデーションの実施・報告
    • 1.5.9 微生物残留も洗浄バリデーションの一部
    • 1.5.10 通常区域の洗浄
    • 1.5.11 洗浄関連文書
    • 1.5.12 FDA が洗浄バリデーションに求めること
    • 1.5.13 FDA #483に頻繁に記述される欠陥
    • 1.5.14 リスクのモニター
    • 1.5.15 その他の留意事項

第8章『Form FDA 483・Warning Letter から学ぶ査察対応策』

• はじめに
• 1. 洗浄バリデーション関するFDA の規制条文
• 2. Form FDA 483、 Warning Letter の実例及び対応策
• 3. 規制当局の査察に向けた準備対応のポイント
  • 3.1 洗浄手順、保管標準の確立
    • 3.1.1 洗浄手順の確立
    • 3.1.2 保管標準の確立
  • 3.2 洗浄作業の教育訓練及び資格認定
  • 3.3 洗浄手順、保管標準の有効性についての日常的なモニタリング
  • 3.4 洗浄バリデーション
    • 3.4.1 サンプリングポイントの選定
    • 3.4.2 分析法の確立
    • 3.4.3 残留物等の限度値設定
    • 3.4.4 マルチパーパス設備 (多品目に適用する設備) における限度値設定
    • 3.4.5 洗浄剤の残留評価
    • 3.4.6 ホールドタイムの妥当性検証
  • 3.5 再バリデーション
• おわりに

第9章『各国の規制当局による査察から学ぶ洗浄バリデーションに関する指摘事項とその対策』

• はじめに
• 1.査察のプロセス
• 2.査察をスムーズに進めるための準備とポイント
  • 2.1 当局が発行している各種ガイドラインやガイダンスを理解する
    • 我が国における洗浄バリデーションに関する記載
    • EU-GMPに見る洗浄バリデーションに関する記載
  • 2.2 短期間で理解できるようなサマリー文書を作成する
  • 2.3 査察官の要望に直ちに応えられる体制
  • 2.4 指摘はできる限り、その日のうちに解決すること
• 3.査察のおける指摘事項の事例
  • 3.1 日本における事例
  • 3.2 FDA査察における事例
  • 3.3 Warning Letterに見る洗浄バリデーションの問題事例
  • 3.4 著者が経験した査察時の指摘事項
• 4.査察に対応するために洗浄バリデーションに関して検討すべき事項
  • 4.1 洗浄バリデーションマスタープラン (CVMP) の作成
  • 4.2 洗浄バリデーション戦略の明確化
  • 4.3 専用ラインと共用ライン
  • 4.4 洗浄方法
  • 4.5 溶媒・洗浄剤の使用
  • 4.6 洗浄評価の対象と限度値の設定
  • 4.7 洗浄作業における時間的制約
  • 4.8 サンプリングと分析法
  • 4.9 作業者の教育訓練
  • 4.10 逸脱管理及び変更管理
  • 4.11 バリデーション計画書と報告書
• まとめ