CTD-M2 (CMC) 作成セミナー

　化学合成医薬品による新薬申請については、規制当局から製造販売承認申請資料のモックアップが複数公開されているところですが、今回は、海外の製造会社 (提携企業あるいはCMO) から提供されるデータを活用して製造承認申請を行う場合の製造管理並びに品質管理に係る申請資料 (CTD-M2) 作成時の注意点について解説します。

1. 製造の記載要件
   • 原薬の製造管理 (2.3.S.2.2)
   • 製剤の製造管理 (2.3.P.3.3)
   • 重要工程と工程管理パラメータの設定 (2.3.S.2.4)
   • バリデーションの考え方 (2.3.S.2.5)
   • CMOの適格性確認 (承認書記載の製造方法と製造指図記録書との整合性)
2. 規格設定の要件 (2.3.S.4.1, 2.3.P.5.1)
   • 含量規格設定におけるリスク管理
   • 不純物におけるガイドラインに基づいた報告義務の理解と規格設定
   • 妥当性の根拠の提示方法 (2.3.S.4.5)
   • 出荷時の判定基準と有効期間を考慮した判定基準 (2.3.P.5.6)
3. 試験法設定の要件 (2.3.S.4.2)
   • SOPと承認書に提示する試験方法との差異
   • システム適合性試験の必要性
4. 分析法バリデーション (2.3.S.4.3, 2.3.P.5.3) の提示
   • 特異性に必要な分析法の要件
   • 直線性と真度の検討における判定基準
   • 室内再現性の変動要因とコジマデザインによる割り付け
   • 分析精度管理に必要なバラツキの確認 (分散分析)
• 質疑応答・名刺交換

一般医薬品における有効期間を考慮した規格及び試験方法の設定と分析法バリデーションの実施方法

　分析法バリデーションが医薬品の製造承認申請に不可欠なデータであることは認識されていても、試験検査室における精度管理の重要性や品質変化を正確に確認できる能力を有するために必要な要件といった視点にまでは十分な配慮はとられていないようである。
　規格の設定根拠については、製造方法のバラツキをある程度配慮した上に、品質管理における精度管理と分析法バリデーションの判定基準並びに安定性試験の変化度合いを関連付けて妥当性を議論されると推察する。
　確かに承認取得もマイルストーンとしては必要な目標ではあるが、承認取得後の長期に渡るライフサイクルを通じて適切な精度管理を一貫して履行することの方が製造業者としてはより重要と思われる。これは、製造管理における製法のProcess Performance QualificationとContinued Process Verificationとの関連性と同様に、品質管理にとって重要な観点である。
　今回、一般医薬品 (化学合成医薬品) の恒常的な品質試験が可能なように、有効期間を考慮した規格及び試験方法の設定と各種試験方法に着目した分析法バリデーションの実施方法を解説します。

1. 有効期間を考慮した規格及び試験方法の設定
   • 長期保存試験と有効期間の推定
   • 規格設定における妥当性根拠と分析法バリデーションデータとの関連性
2. 各種試験方法と分析法バリデーションの実施例
   • 分析法バリデーションの目的:バラツキの原因の把握と判定基準
   1. 確認試験
      • 試験方法と設定のポイント:IRの例
      • 分析法バリデーションの分析能パラメータの提示例
      • 構造決定に用いた試験方法の採用と特異性の考え方
      • 確認試験に使用する際の注意点 (システム適合性と判定基準)
   2. 純度試験
      • 試験方法と設定のポイント:システム適合性
      • 分析法バリデーションの分析能パラメータの提示例
        • 特異性とシステム適合性
        • 直線性の判定基準と範囲の考え方
        • 検出限界・定量限界の評価方法とシステム適合性の関係
        • 真度の評価方法
   3. 含量 (定量法)
      • 試験方法と設定のポイント:
        • 絶対定量法・滴定法の例
        • 標準物質を用いる定量法・液体クロマトグラフィーの例
      • 分析法バリデーションの分析能パラメータの提示例
        • 液体クロマトグラフィー:
        • 特異性
        • 直線性
        • 真度
        • 併行精度
        • 室内再現精度
          • 実験計画法とコジマデザイン
          • 一元配置分散分析
   4. 局方試験を設定する場合の適格性確認
      • 水分 (KF法)
      • エンドトキシン試験
      • 微生物限度試験/無菌試験
• 質疑応答・名刺交換

一般医薬品における技術移転 (製法・試験法) の手順と同等性の評価方法

　本セミナーでは、グローバルGMPにおける製造方法及び試験方法の技術移転の手順につき、技術移転ガイドライン・PIC/S-GMPガイドに基づいてポイントを解説いたします。
　また、製造方法の技術移転時あるいは製造方法の変更時における品質の同等性評価の方法につき、製品の重要品質特性・重要工程パラメータに基づいた評価プロセスのポイントを解説いたします。
　さらに試験方法の技術移転については、実例を交えて注意点を説明いたします。

1. 技術移転とは
   1. GMPにおける製造管理と品質管理
   2. 技術移転の手順
2. 製造方法の移転 (製造場所の変更あるいは製法変更)
   1. 原薬・製剤の製造管理
      • 重要工程と工程パラメータの設定
   2. プロセスバリデーションと継続的プロセス検証
   3. 同等性評価
      • 製造プロセスと不純物プロファイルの関連性
      • 品質特性に起因する同等性確認の要点
3. 試験法の技術移転時の注意点と実施例
   1. 品質検査に係る品質管理監督システム
   2. 試験検査室の精度管理と移転時の合格判定基準の考え方
   3. HPLC法の移転例 (製造委託先での出荷試験)
4. 品質システム (ICH-Q10) と品質リスクマネージメント (ICH-Q9)
   1. 当局査察のポイントと重大指摘
   2. 委託製造・委託試験での要点
• 質疑応答・名刺交換