第1章 欧州のPV規制の枠組み (EMAの市販後薬事規制)

• はじめに
• 1. 欧州のPV規制と体制の構築の流れ
  • 1.1 欧州共同体の加盟国とPV規制の動き
  • 1.2 PV規制-法的拘束力のあるガイドライン
    • 1.2.1 GVP Modules
  • 1.3 EUのPV規制を支える組織とその役割
    • 1.3.1 PRACの役割
    • 1.3.1.1 EUで許可されたすべての医薬品 (CAP,MRP/DCP含む) に対して
    • 1.3.1.2 CAPで許可された医薬品に対して
    • 1.3.1.3 MRP/DCPを含む,国毎に許可された医薬品に対して
    • 1.3.1.4 前記以外の業務
  • 1.4 EUのPV体制を支える特有の仕組みや協力体制
    • 1.4.1 EudraVigilance
    • 1.4.2 Medical Literature Monitoring
    • 1.4.3 ?European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP)
• 2. EUのPV規制が要求するPV活動
  • 2.1 EU GVPの概要と日本との比較
  • 2.2 EUのPVシステム
    • 2.2.1 個別症例レベル
    • 2.2.2 集積情報レベルと定期的なシグナル管理
    • 2.2.3 リスク管理計画とリスク最小化策レベル
• 3. EU GVPが要求するQuality Management System (QMS) の概要
  • 3.1 PVシステム及び品質システムの枠組みの文書化
    • 3.1.1 Pharmacovigilance System Master File (PSMF)
    • 3.1.1.1 EU QPPVと組織
  • 3.2 PVシステム並びに品質システムの文書化 (Plan)
    • 3.2.1 手順書 (SOP)
    • 3.2.1.1 事業継続計画
    • 3.2.2 PV契約
  • 3.3 PVシステム並びに品質システム実施の文書化 (Do)
    • 3.3.1 PVシステム
    • 3.3.2 研修
    • 3.3.3 保存
    • 3.3.4 ITシステム変更管理
    • 3.3.5 コミュニケーション,Decision-making (意思決定)
  • 3.4 トップマネジメントによる品質システムに関するリーダーシップと文書化 (Check&Act)
    • 3.4.1 インプットA:監査
    • 3.4.2 インプットC:成果指標,遵守状況
    • 3.4.3 インプットD:CAPA
    • 3.4.4 インプットF:PV規制
• まとめ

第2章 2017GVP Module改訂の要点

• はじめに
• 1. ModuleⅠ
• 2. ModuleⅡ
• 3. ModuleⅢ
• 4. ModuleⅣ
• 5. ModuleⅤ
• 6. ModuleⅥ
• 7. ModuleⅦ
• 8. ModuleⅧ
• 9. ModuleⅨ
• 10. ModuleⅩ
• 11. Module XV
• 12. Module XVI
• おわりに

第3章 EU PVシステムと欧州QPPV

• はじめに
• 1. PVシステムと品質管理
  • 1.1 PVシステム
  • 1.2 品質システム
  • 1.3 PVの品質目標
  • 1.4 品質システムに係る責任
  • 1.5 トレーニング
  • 1.6 施設及び設備
  • 1.7 品質管理システムのプロセス
  • 1.8 記録管理
  • 1.9 品質管理システムの文書化
  • 1.10 PVの重要プロセスと事業の継続 (Business Continuity)
  • 1.11 PVシステム及び品質システムの性能と有効性のモニタリング
  • 1.12 公衆衛生緊急事態に対するPVとしての準備
• 2. EU内のネットワーク機能とQPPV
  • 2.1 EU内販売承認申請者及び販売承認取得者に係るPVの責任
  • 2.2 EEA QPPV (QPPV) の資格と役割
    • 2.2.1 QPPVの役割
    • 2.2.2 QPPVの影響力の確保
  • 2.3 QPPVの資格要件
  • 2.4 QPPVの責務
  • 2.5 EU内の販売承認取得者に特有の品質システム
  • 2.6 委託PV業務の品質システムに関する要点
• 3. EU規制当局ネットワークの役割
  • 3.1 EU加盟国規制当局の役割
  • 3.2 欧州委員会の役割
  • 3.3 EMAの役割
  • 3.4 PRACの役割
  • 3.5 CHMPの役割
  • 3.6 ヒト用医薬品のMRP及びDCPのCMDhの役割
  • 3.7 加盟国規制当局及びEMAでの品質システム
  • 3.8 加盟国規制当局から委任されたPV業務の品質システムの要点
  • 3.9 EU規制ネットワーク品質システムの透明性
• 4. EU内におけるデータの保護について
• 5. 公衆衛生緊急事態に対するEUでのPV準備計画

第4章 PVシステムにおけるQuality Management System構築

第1節 Quality Management SystemとPVシステム

• 1. EU GVP ModuleⅠとISO 9001,J-GVP/GPSP
• 2. QMSを理解するためのポイント
  • 2.1 Quality
    • 2.1.1 ISO 9000・ModuleⅠにおける「品質」
    • 2.1.2 PVにおける「品質」
  • 2.2 QC
    • 2.2.1 「QC」用語の誤解
    • 2.2.2 QCの意義
    • 2.2.3 QCとモニタリング
  • 2.3 Quality assuranceとQuality management
    • 2.3.1 Quality assurance
    • 2.3.2 Quality management
  • 2.4 プロセスと手順の違い
• 3. ModuleⅠ
  • 3.1 ModuleⅠの構成
  • 3.2 PV体制の構築および遂行の前提
  • 3.3 品質目標とモニタリング,マネジメントレビュー
    • 3.3.1 品質目標の立案
    • 3.3.2 モニタリングとマネジメントレビュー
  • 3.4 リソースマネジメント
    • 3.4.1 要員
    • 3.4.1.1 力量の規定・付与/維持
    • 3.4.1.2 社外事業者への業務委託時
    • 3.4.2 施設,設備,機器
  • 3.5 品質システムの文書化
  • 3.6 パフォーマンスのモニタリング
• まとめ

第2節 CAPAの構築・管理体制

• 1. 発生した問題の収集および報告
• 2. 発生した問題のRoot cause (根本原因) 分析および影響評価
• 3. 影響評価結果を踏まえた根本原因への対策立案 (Correction,Corrective action,Preventive action)
  • 3.1 修正 (Correction)
  • 3.2 是正処置 (Corrective action)
  • 3.3 予防処置 (Preventive action)
• 4. 対策遂行
• 5. 対策の効果確認
• まとめ
• おわりに

第5章 EU PSMFとPV監査

第1節 EU PSMF作成の留意点

• はじめに
• 1. PSMF作成の目的
• 2. PSMFの各章の内容
  • Section 1:Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance (QPPV)
  • Section 2:Organisational Structure and Operating Model for Pharmacovigilance
  • Section 3:Sources of Pharmacovigilance Data
  • Section 4:Computerised Systems and Databases
  • Section 5:Pharmacovigilance Processes
  • Section 6:Pharmacovigilance System Performance
  • Section 7:Quality System
  • その他Annex
• 3. PSMFの管理
• おわりに

第2節 監査実施計画と監査の実際【監査実施側】

• はじめに
• 1. 監査実施計画
  • 1.1 Strategic Level Audit Planning
  • 1.2 監査の分類とリスク評価項目
  • 1.3 リスク評価の手法
  • 1.4 リスク評価に基づく監査スケジュール (長期監査計画,年間監査計画) の作成
• 2. グローバルPV監査で確認すること
  • 2.1 社内PVシステム監査
  • 2.2 販社/グループ会社監査
  • 2.3 PV vendor/業務委託会社監査
  • 2.4 ライセンスパートナー/業務提携会社監査
• 3. グローバルPV監査の実際
  • 3.1 監査の目的
  • 3.2 監査の流れ
  • 3.3 監査スコープおよび各監査項目のポイント
  • 3.4 PV監査での所見例
  • 3.5 CAPAの追跡・管理
• おわりに

第3節 海外提携企業によるPV監査時の留意点【被監査側】

• はじめに
• 1. 背景
• 2. PV監査の流れ
• 3. 監査前の対応
  • 3.1 PV監査通知 (Audit notification) の受領
  • 3.2 監査対応責任者の指名
  • 3.3 PV監査通知への回答および日程調整
  • 3.4 監査員への質問
  • 3.5 事前提出資料作成
  • 3.6 アジェンダ受領
  • 3.7 当日までの準備
• 4. 監査当日対応
  • 4.1 Opening meeting
  • 4.2 インタビュー
  • 4.3 文書レビュー (Document review)
  • 4.4 文書提示依頼 (Document request)
  • 4.5 Close-out meeting
• 5. 監査後対応
  • 5.1 監査回答書作成
  • 5.2 監査回答書作成時の留意点
  • 5.3 監査回答書提出
  • 5.4 CAPA実行
• 6. PVAに関する留意事項
• おわりに

第6章 PV規制を踏まえた海外提携企業とのPV契約

• はじめに
• 1. PV契約のライフサイクルを通じた管理体制の構築
  • 1.1 PV契約のライフサイクル
  • 1.2 ビジネス契約の交渉,締結
  • 1.3 PV契約のドラフティング,交渉,締結
    • 1.3.1 PV契約のドラフティング
    • 1.3.2 PV契約の交渉
    • 1.3.3 PV契約の締結
  • 1.4 PV契約の実装
  • 1.5 PV契約のモニタリング,メンテナンス
  • 1.6 PV契約の終結
• 2. PV契約に含まれる主な項目と内容に関する留意事項
  • 2.1 Purpose and Scope
  • 2.2 Definitions
  • 2.3 Pharmacovigilance Systems
  • 2.4 Pharmacovigilance Sytem Master File
  • 2.5 European Qualified Person for Pharmacovigilance (EU-QPPV)
  • 2.6 Safety Database
  • 2.7 Training
  • 2.8 Delegation of PV activities
  • 2.9 Audit
  • 2.10 Inspection
  • 2.11 Legislation Monitoring
  • 2.12 Compliance Monitoring
  • 2.13 Business Continuity
  • 2.14 Record Retention
  • 2.15 Meetings
  • 2.16 Contact
  • 2.17 Common Language
  • 2.18 Management of Safety Information
  • 2.19 Aggregate Reports
  • 2.20 Company-Sponsored Studies and Programs
  • 2.21 Signal Detection
  • 2.22 Risk Management
  • 2.23 Reference Safety Information
  • 2.24 Regulatory Authoirity Quaries and Requests
  • 2.25 Safety Issues
  • 2.26 Data Privacy
  • 2.27 Confidentiality
  • 2.28 Dispute Resolution
  • 2.29 Review and Amendments
  • 2.30 Term and Termination
  • 2.31 Signatures
• おわりに

第7章 Risk Management Systems～我が国のRMPとEU-RMP,FDA-REMSとの違い・対応～

• はじめに
• 1. EU (EMA) のリスク管理計画 (EU-RMP)
  • 1.1 EU-RMPの構成
    • 1.1.1 PartⅠ 製品の概略
    • 1.1.2 PartⅡ 安全性検討事項
      • (1) Module SⅠ 適応症及び対象疾患 (患者群) の疫学
      • (2) Module SⅡ 安全性検討事項の非臨床パート
      • (3) Module SⅢ 臨床試験における曝露量
      • (4) Module SⅣ 臨床試験において検討されなかった患者群
      • (5) Module SⅤ 承認後の使用経験
      • (6) Module SⅥ 安全性検討事項に関するEU追加要件
      • (7) Module SⅦ 特定されたリスク及び潜在的リスク
        • ① 初回EU-RMP提出時における安全性の懸念の特定
        • ② EU-RMP改訂版の提出時に新たに追加した安全性の懸念及び再分類した安全性の懸念
        • ③ 重要な特定されたリスク,重要な潜在的リスク及び不足情報の詳細
      • (8) Module SⅧ 安全性の懸念のサマリー
    • 1.1.3 PartⅢ 医薬品安全性監視計画 (承認後安全性試験 (PASS;Post-Authorisation Safety Studies) を含む)
      • (1) 通常の医薬品安全性監視活動
      • (2) 追加の医薬品安全性監視活動
      • (3) 追加の医薬品安全性監視活動のサマリーテーブル
    • 1.1.4 PartⅣ 承認後有効性試験 (PAES;Post-Authorisation Efficacy Studies) の計画
    • 1.1.5 PartⅤ リスク最小化策 (リスク最小化活動の有効性評価を含む)
      • (1) 通常のリスク最小化活動
      • (2) 追加のリスク最小化活動
      • (3) リスク最小化活動の有効性評価
      • (4) リスク最小化計画
      • (5) リスク最小化策のサマリー
    • 1.1.6 PartⅥ リスク管理計画のサマリー
    • 1.1.7 EU-RMPと定期的安全性最新報告 (PSUR) の関連性
    • 1.1.8 EU-RMPの改訂
• 2. 米国 (FDA) のリスク評価・低減策 (REMS)
  • 2.1 事務的情報
  • 2.2 REMSの目標
  • 2.3 REMSの要求事項
    • 2.3.1 REMS参加者への要求事項
    • 2.3.2 REMS申請者への要求事項
  • 2.4 REMS評価のタイムテーブル
  • 2.5 REMS資材
  • 2.6 REMSの動向
  • 2.7 市販後の要求事項 (PMR; Postmarket Requirements)
• 3. 我が国のリスク管理システム (J-RMP)
• 4. 我が国のRMPとEU-RMP,FDA-REMSとの違い・対応
  • 4.1 ブロダルマブのRMP/REMSの比較
  • 4.2 バリシチニブのJ-RMPとEU-RMPの比較
• おわりに

第8章 副作用情報の収集・管理と当局への報告

• はじめに
• 1. EU GVP M6改定2版
• 2. EU GVPにおける個別副作用報告の仕組み
• 3. 医薬品の規制当局へのICSRの報告
  • 3.1 ICSR報告の報告期限
  • 3.2 副作用報告時に最低限必要な情報
  • 3.3 報告起算日
  • 3.4 副作用,因果関係の定義
• 4. 副作用情報の収集,管理,報告
  • 4.1 個別安全性情報の収集
    • 4.1.1 自発的な情報源
    • 4.1.2 依頼に基づく非自発的な情報源
  • 4.2 管理・報告 (個別安全性情報の取り扱い)
    • 4.2.1 Special situation
      • 4.2.1.1 妊娠中又は授乳中の医薬品の使用
      • 4.2.1.2 小児または高齢者における医薬品の使用
      • 4.2.1.3 過量投与,乱用,誤用,投薬過誤,職業性暴露の報告
      • 4.2.1.4 薬効欠如
    • 4.2.2 EUにおける臨床試験,臨床研究,コンパッショネートユース,named patientの安全性報告の管理
    • 4.2.3 非介入臨床研究
      • 4.2.3.1 非介入臨床研究の一次データ収集
      • 4.2.3.2 非介入臨床研究の二次データ利用
    • 4.2.4 医学文献に発表された症例報告
      • 4.2.4.1 EMAによる医学文献のモニタリング
      • 4.2.4.2 医学文献に発表されたICSR報告の除外基準
      • 4.2.4.3 医学文献のモニタリングに関するガイダンス
    • 4.2.5 品質欠陥または偽造医薬品に関する副作用
    • 4.2.6 病原体の医薬品を介した感染
    • 4.2.7 新規安全性情報
    • 4.2.8 承認申請と承認の間の期間の報告
    • 4.2.9 販売許可の中止,取り消し,取り消し後の期間
    • 4.2.10 公衆衛生緊急時の期間
    • 4.2.11 集団訴訟からの報告
    • 4.2.12 患者支援プログラム,市場調査プログラム
    • 4.2.13 適応外使用の報告
    • 4.2.14 WHOと欧州薬物・薬物依存監視センターとの連携
• 5. EUにおけるICSR報告の方法
  • 5.1 EUにおける安全性情報の電子交換
    • 5.1.1 EudraVigilanceデータベースモジュール
  • 5.2 ICSRの作成
  • 5.3 ICH-E2B (R2) とICH-E2B (R3) でICSR入力の仕方が異なる事項の例
  • 5.4 MAHの本社によるICSRの電子報告
• 6. ビジネスプロセスマップとプロセス記述
• 7. 重複症例の是正
• おわりに

第9章 EUにおけるシグナル検出と統計的手法の効果的な組み入れ

• はじめに
• 1. EudraVigilance更新及び欧州GVPガイダンスModuleⅨ改訂の概要
• 2. シグナルとは
• 3. シグナル検出
  • 3.1 不均衡的手法
    • 3.1.1 不均衡的手法の種類,構成要素
    • 3.1.2 不均衡的手法の選択
    • 3.1.3 不均衡報告シグナルの閾値
    • 3.1.4 頻度
    • 3.1.5 サブグループ分析及び層別化
  • 3.2 特定有害事象を対象とした手法
• 4. 特定の患者集団を対象としたシグナル検出
  • 4.1 小児集団
    • 4.1.1 不均衡的手法
    • 4.1.2 特定有害事象を対象とした手法
  • 4.2 高齢者集団
    • 4.2.1 不均衡的手法
    • 4.2.2 特定有害事象を対象とした手法
• 5. その他の追加情報
  • 5.1 特定の薬剤使用環境
  • 5.2 リチャレンジ陽性
  • 5.3 文献症例
• まとめ

第10章 EudraVigilance更新に対する対応

• 1. 2017年EudraVigilance (EV) updateまでの経緯
• 2. EV updateによって企業が享受できるメリット
• 3. EVへのsubmission三様式
  • 3.1 GatewayのCapability
  • 3.2 企業サイズにより対応が異なるEVへのICSR Submission
  • 3.3 Web Trader EVWEBとWeb Trader Post Functionの相違
• 4. 一般ユーザーにおけるEV利用の実際
• 5. 今後の大きなupdate

第11章 欧州要求事項をふまえたPV SOPの作成

• はじめに
• 1. EU GVP ModuleをふまえたPV SOP作成
  • 1.1 SOP for SOP
  • 1.2 ModuleⅠ対応のSOP (Pharmacovigilance systems and their quality systems)
    • 1.2.1 Training
    • 1.2.2 Archiving
    • 1.2.3 Top Management participation
    • 1.2.4 Quality Management System
    • 1.2.5 Escalation
    • 1.2.6 CAPA
    • 1.2.7 Quality Assurance
  • 1.3 ModuleⅡ対応のSOP (Pharmacovigilance system master file)
  • 1.4 ModuleⅢおよびModuleⅣ対応のSOP (Pharmacovigilance inspectionsおよびPharmacovigilance audits)
  • 1.5 ModuleⅤ対応のSOP (Risk management systems)
  • 1.6 ModuleⅥ対応のSOP (Collection, management, and submission)
  • 1.7 ModuleⅦ対応のSOP (Periodic safety update report)
  • 1.8 ModuleⅧ対応のSOP (Post-authorization safety studies)
  • 1.9 ModuleⅨ対応のSOP (Signal management)
  • 1.10 ModuleⅩ対応のSOP (Additional monitoring)
• 2. MHRA GPP Guideから見た社内部署とのcommunication,interactionに絡むSOP作成
  • 2.1 品質部門 (Product Quality)
  • 2.2 Medical Information
  • 2.3 Regulatory Affairs
  • 2.4 Clinical Research
  • 2.5 Information Technology
  • 2.6 All Personnel
  • 2.7 Sales and Marketing
  • 2.8 Senior Management
• 3. EUおよびMHRA PV Inspection Reportから見た今後注力すべきPV SOP
  • 3.1 Criticalの多かった指摘事項に絡むSOP
  • 3.2 Critical+Majorで最も多かった指摘事項に絡むSOP
• 4. 会社外組織との相互作用に関するSOP
  • 4.1 外部委託のSOP
  • 4.2 契約書締結,狭義にはSDEAに関するSOP