第1部 ≪入門編≫ 分析法バリデーション実施における分析能パラメータ毎の統計手法とデータのまとめ方

第1章 入門的な統計の理解

• 1. 代表の数量的表し方
• 2. ばらつきの数量的表し方
  • 2.1 平方和(sum of squares)S
  • 2.2 分散(variance)V, s2
  • 2.3 標準偏差(standard deviation)s
  • 2.4 相対標準偏差
• 3. 母数および統計量の記号

第2章 分析法バリデーション実施に必要な統計手法の基礎と実践のポイント

• 1. 分布
  • 1.1 分布について
  • 1.2 正規分布(Normal distribution)
  • 1.3 標本の分布(t分布)
  • 1.4 χ2(カイ二乗)分布
  • 1.5 F分布
• 2. 検定と推定
  • 2.1 平均に関する推定
    • 2.1.1 大標本の場合の母平均の推定
    • 2.1.2 小標本(σ未知)の場合の母平均の推定
    • 2.1.3 小標本(σ未知)の場合の母平均の差の推定
  • 2.2 分散に関する検定と推定
    • 2.2.1 母分散の推定
    • 2.2.2 分散の比の推定
    • 2.2.3 多群の分散の比に関する検定(多群における最大分散比の検定)
    • 2.2.3.1 Cochranの検定
    • 2.2.3.2 Hartleyの検定
    • 2.2.3.3 Bartletの検定
  • 2.3 外れ値の検定
• 3. 分散に関する重要な規則
• 4. 直線回帰に関する統計
  • 4.1 直線回帰に関わる計算式
    • 4.1.1 回帰式の計算
    • 4.1.2 平方和の計算
    • 4.1.3 相関の計算
    • 4.1.4 回帰に関する標準偏差
    • 4.1.5 回帰直線の区間推定
• 5. 実験計画法
  • 5.1 一元配置実験
  • 5.2 二元配置実験

第2部 ≪中級編≫ 3極<グローバル>の要求に対応するための 分析法バリデーションの検討事項とデータのまとめ方

第1章 化学合成医薬品の規格設定と分析法バリデーション実施範囲 ～治験実施時～

第1節 分析法バリデーション実施におけるポイント

～分析能パラメータ選択(分析法バリデーションの必要範囲)の妥当性とその評価～

• はじめに
• 1. 分析法バリデーションの基本的手順
• 2. 純度試験の評価に必要な分析能パラメータ
• 3. 分析能パラメータの評価基準
• 4. 分析法バリデーションの実施時期
• 5. 特異性
• 6. 直線性
• 7. 真度
• 8. 精度
• 9. 精度の種類
  • 9.1 併行精度
  • 9.2 室内再現精度
  • 9.3 室間再現精度
• 10. 範囲
• 11. 頑健性
• 12. 堅牢性
• おわりに

第2節 分析法バリデーションで得られた真度や精度の値に基づいて分析法の妥当性を評価するための統計学的検証

• 1. 規格値に基づく精度の設定基準
• 2. 室内再現精度の判定方法
• 3. 工程管理指数

第2章 化学合成医薬品の分析法バリデーション実施範囲と評価 ～新薬申請時～

第1節 分析法バリデーション実施におけるポイント

• 1. 分析能パラメータ選択と分析法バリデーション必要範囲
• 2. 特異性(Specification)の評価
  • 2.1 確認試験
  • 2.2 定量法と純度試験
• 3. 直線性(Linearity)の評価
  • 3.1 データの解析例
  • 3.2 評価
  • 3.3 参考事項
    • 3.3.1 直線が原点を通ることの評価
    • 3.3.2 評価の回数
• 4. 検出限界(Detection limit:DL)および定量限界(Quantitation limit:QL)の評価
  • 4.1 検出限界の推定理論
  • 4.2 検出限界と定量限界の推定
  • 4.3 標準偏差が一定であることの確認
  • 4.4 確認実験
• 5. 真度および精度の評価
  • 5.1 真度および精度とは
  • 5.2 精度の種類
  • 5.3 分析結果の統計モデル
  • 5.4 真度および精度の信頼区間推定
  • 5.5 真度および精度の解析例
• 6. 実験計画法による真度および精度の評価
  • 6.1 一元配置実験
  • 6.2 解析方法
  • 6.3 実験計画法における真度および精度の推定
  • 6.4 一元配置実験の解析例
  • 6.5 バリデーションと規格試験の繰り返し数
  • 6.6 室内再現条件と併行条件の繰り返し数
  • 6.7 3濃度1因子実験
• 7. 分析法バリデーションにおける注意点
  • 7.1 試料の均一性の確認
  • 7.2 試料中のマトリックス

第2節 分析法バリデーションで得られた真度や精度の値に基づいて分析法の妥当性を評価するための統計学的アプローチ

• 1. 評価に必要な因子
• 2. 精度の評価(含量分析)
  • 2.1 目標の室内再現精度を考える方法
    • 2.1.1 消費者危険率から考える
    • 2.1.2 生産者危険率から考える
  • 2.2 基準値を考える方法
    • 2.2.1 消費者危険が5%になるときのdL*を考える
    • 2.2.2 生産者危険率α*を考える
  • 2.3 分析法の精度と製品の工程能力
• 3. 真度の評価
  • 3.1 含量分析
    • 3.1.1 mL>cLの場合
    • 3.1.2 mL
  • 3.2 不純物分析
• 4. 真度および精度と規格
  • 4.1 規格設定の基本
  • 4.2 規格設定の考え方

第3節 3極(グローバル)の要求に対応したフルバリデーション実施のタイミング

第3章 試験法技術移転および分析法変更に伴う

同等性評価の具体的な考え方/同等性評価に必要な分析能パラメータと科学的妥当性

• はじめに
• 1. 試験法技術移転とそれに伴う同等性評価
  • 1.1 技術移転の方法
  • 1.2 技術移転の手順
    • 1.2.1 技術移転が必要な試験項目
    • 1.2.2 技術移転の流れ
    • 1.2.3 技術移転での主要事項
    • 1.2.4 技術移転計画書
    • 1.2.5 技術試験デザインと判定基準例
    • 1.2.6 受託試験検査機関への技術移転
• 2. 分析法変更とそれに伴う同等性評価
  • 2.1 試薬,資材または測定機器の変更
  • 2.2 測定者の追加や変更
  • 2.3 測定方法の変更
• おわりに

第4章 装置・機器のバリデーション/キャリブレーション

• はじめに
• 1. HPLCにおける機器の適格性評価
• 2. 計器や装置のキャリブレーション

第5章 開発段階に合わせた分析法バリデーションの実施時期とその範囲

• はじめに
• 1. 各開発ステージにおける分析法の目的
• 2. ステージ分けした分析法検証の利点
• 3. 開発ステージと取得すべき分析能パラメーター
• 4. 開発初期でのバリデーションの例
• おわりに

第6章 3極当局にむけた承認申請資料作成

• はじめに
• 1. 原薬の項
  S 原薬 S.1 一般情報 S.1.1 名称 S.1.2 構造 S.1.3 一般特性 S.2 製造 S.2.1 製造業者 S.2.2 製造方法およびプロセス・コントロール S.2.3 原材料の管理 S.2.4 重要工程および重要中間体の管理 S.2.5 プロセス・バリデーション/プロセス評価 S.2.6 製造工程の開発の経緯 S.3 特性 S.3.1 構造その他の特性の解明 S.3.2 不純物 S.4 原薬の管理 S.4.1 規格および試験方法 S.4.2 試験方法(分析方法) S.4.3 試験方法(分析方法)のバリデーション S.4.4 ロット分析 S.4.5 規格および試験方法の妥当性 S.5 標準品または標準物質 S.6 容器および施栓系(品名,製造業者) S.7 安定性 S.7.1 安定性のまとめおよび結論 S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成および実施 S.7.3 安定性データ
• 2. 製剤の項
  P 製剤 P.1 製剤および処方 P.2 製剤開発の経緯 P.2.1 製剤成分 P.2.1.1 原薬 P.2.2 製剤 P.2.2.1 製剤設計 P.2.2.2 過量仕込み P.2.2.3 物理的化学的および生物学的性質 P.2.3 製造工程の開発の経緯 P.2.4 容器および施栓系 P.2.5 微生物学的観点からみた特徴 P.2.6 溶解液や使用時の容器/用具との適合性
  P.3 製造 P.3.1 製造者 P.3.2 製造処方 P.3.3 製造工程およびプロセス・コントロール P.3.4 重要工程および重要中間体の管理 P.3.5 プロセス・バリデーション/プロセス評価
  P.4 添加剤の管理 P.4.1 規格および試験方法 P.4.2 試験方法(分析方法) P.4.3 試験方法(分析方法)のバリデーション P.4.4 規格および試験方法の妥当性 P.4.5 ヒトまたは動物起源の添加剤 P.4.6 新規添加剤
  P.5 製剤の管理 P.5.1 規格および試験方法 P.5.2 試験方法(分析方法) P.5.3 試験方法(分析方法)のバリデーション P.5.4 ロット分析 P.5.5 不純物の特性 P.5.6 規格および試験方法の妥当性
  P.6 標準品または標準物質
  P.7 容器および施栓系
  P.8 安定性 P.8.1 安定性のまとめおよび結論 P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成および実施 P.8.3 安定性データ
• 3. その他の項
  A.1 製造施設および設備 A.2 外来性感染性物質の安全性評価 A.3 添加剤

第7章 CMC品質に関する照会事項と回答方法

• はじめに
• 1. 照会事項と回答方法
  • 1.1 製造
    • 1.1.1 類似の照会が出された事例
    • 1.1.2 回答の際に参考となる資料
    • 1.1.3 回答方法
  • 1.2 規格及び試験方法
    • 1.2.1 類似の照会が出された事例
    • 1.2.2 回答の際に参考となる資料
    • 1.2.3 回答方法
  • 1.3 安定性試験
    • 1.3.1 類似の照会事項が出された事例
    • 1.3.2 回答の際に参考となる資料
    • 1.3.3 回答方法
  • 1.4 その他について
    • 1.4.1 照会事例
    • 1.4.2 回答の際に参考となる資料
    • 1.4.3 回答方法
• 2. .照会・回答の際の留意点
  • 2.1 国内製造医薬品(原薬)
  • 2.2 外国製造医薬品(原薬)
• おわりに

第3部 バイオ医薬品の規格設定と分析法バリデーション実施範囲

第1章 バイオ医薬品の規格

• はじめに
• 1. 規格及び試験方法の設定に考慮すべき基本事項
  • 1.1 物理的化学的性質,生物活性及び不純物特性
    • 1.1.1 物理的化学的性質
    • 1.1.2 生物活性
    • 1.1.3 不純物特性
  • 1.2 製造工程
  • 1.3 原薬及び製剤の安定性
  • 1.4 非臨床及び臨床試験の成績
• 2. 試験方法の選択
• 3. ロット分析
• 4. 規格及び試験方法の妥当性

第2章 バイオ医薬品の品質試験の試験法設定及び分析法バリデーションの具体的実施例

• はじめに
• 1. バイオ医薬品とは
  • 1.1 バイオ医薬品の分類
  • 1.2 バイオ医薬品の構成成分
  • 1.3 目的物質関連物質
  • 1.4 バイオ医薬品の性質
• 2. 品質評価試験の設定方法について
  • 2.2 品質試験(規格および試験方法)
• 3. 分析法バリデーションとは
  • 3.1 分析法バリデーションのガイドライン
  • 3.2 測定値の概念
  • 3.3 分析能パラメータ
  • 3.4 バリデーション判定基準設定とその根拠
  • 3.5 バイオ医薬品の分析法バリデーション実施における留意点
• 4. バイオ医薬品の分析法バリデーション実施例
  • 4.1 確認試験
  • 4.2 純度試験
  • 4.3 力価試験
• 5. バリデーションの実施時期
• まとめ

第3章 申請資料作成における留意点

• はじめに
• 1. 規格及び試験方法
• 2. 試験方法(分析方法)
• 3. 試験方法のバリデーション
• 4. ロット分析
• 5. 規格及び試験方法の妥当性