第1章 凍結乾燥のメカニズム

• 1.凍結乾燥プロセスの概要
• 2.凍結乾燥操作
• 3.凍結過程
  • 3.1 凍結濃縮相の形成
  • 3.2 過冷却現象
  • 3.3 凍結過程の温度チャートの読みかた
  • 3.4 凍結溶液内に形成する氷晶のミクロ構造
  • 3.5 アニーリング
• 4.乾燥過程
  • 4.1 凍結乾燥の進行
  • 4.2 氷晶のミクロ構造と乾燥速度
  • 4.3 乾燥チャートの読みかた
  • 4.4 凍結乾燥におけるコラプス
• 5.凍結乾燥と品質

第2章 凍結乾燥の数学的取り扱いとシミュレーション

• はじめに
• 1.真空凍結乾燥の数学的モデル
• 2.パラメータの取得
  • 2.1 物質移動パラメータ
  • 2.2 熱移動パラメータ
• 3.シミュレーションの実施例
• 4.デザインスペースの計算

第3章 凍結乾燥におけるスケールアップのポイント

～注意点及び凍結乾燥条件の設定～

• はじめに 凍結乾燥工程のスケールアップの必要性
• 1. 凍結乾燥工程の理解とスケールアップリスクの把握
  • 1.1 凍結乾燥工程の流れ
    • (1) 入庫
    • (2) 予備冷却
    • (3) 凍結
    • (4) 一次乾燥
    • (5) 二次乾燥・出庫
  • 1.2 スケールアップに伴うリスクの種類と原因
    • (1) 乾燥不足による安定性低下
    • (2) 外観上の不良
    • (3) プロセスの過剰な長時間化
  • 1.3 凍結乾燥工程のスケールアップが難しい理由
• 2. スケールアップ検討の手順
  • 2.1 スケールアップ検討の基本方針
  • 2.2 ラボ機での基礎データ収集とプロセス条件設定
    • 2.2.1 凍乾ケーキが崩壊する温度条件の把握
      • (1) ガラス転移温度Tg’
      • (2) 凍結乾燥顕微鏡で測定する崩壊温度TC,FDM
      • (3) バイアルに入れて測定する崩壊温度TC,VIAL
    • 2.2.2 ラボ機での一次乾燥条件の設定
      • (1) 一次乾燥の温度と圧力の設定
      • (2) 一次乾燥の時間設定
    • 2.2.3 一次乾燥条件の堅牢性の評価
      • (1) デザインスペースの作成による方法
      • (2) 実運転による方法
    • 2.2.4 ラボ機での二次乾燥条件の設定
      • (1) 二次乾燥の温度設定
      • (2) 二次乾燥の圧力設定
      • (3) 二次乾燥の時間設定
  • 2.3 生産機での検証
    • 2.3.1 凍結条件の検証
    • 2.3.2 一次乾燥条件の検証
    • 2.3.3 二次乾燥条件の検証
• 3. スケールアップへ向けた凍結乾燥プロセスの改善手法の例
  • 3.1 氷晶成長の制御による品質の均一化
  • 3.2 アニーリングの概要
  • 3.3 アニーリング追加のメリット
    • 3.3.1 ロット内の品質の均一化
    • 3.3.2 一次乾燥ステップの時間短縮
  • 3.4 アニーリングのデメリット
    • 3.4.1 凍結ステップ及び二次乾燥ステップの時間延長
    • 3.4.2 凍結乾燥機への過負荷
• おわりに

第4章 凍結乾燥における無菌性保証と設備バリデーション

• はじめに
• 1. 概要
• 2. URS (User Requirement Specification:ユーザー要求仕様書)
• 3. DQ (Design Qualification:設計時適格性評価)
• 4. IQ (Installation Qualification:設備据付時適格性評価)
• 5. キャリブレーション (Calibration)
• 6. OQ (Operational Qualification:運転時適格性評価)
  • 6.1 システムテスト
  • 6.2 凍結乾燥の運転性能確認
  • 6.3 真空リーク量確認
  • 6.4 フィルタ完全性試験
  • 6.5 洗浄性能確認
  • 6.6 滅菌性能確認
  • 6.7 復圧時間確認
  • 6.8 打栓性能確認
  • 6.9 工程所要時間確認
  • 6.10 PST (プロセスシミュレーションテスト) 運転確認
  • 6.11 排気HEPAフィルタの性能確認
  • 6.12 搬入搬出の製造環境
• おわりに

第5章 凍結乾燥製剤の製品開発 – バイアル凍結乾燥のケーススタディー –

～リスクアセスメントに基づいた管理戦略の構築～

• はじめに
• 1.リスクアセスメント
  • 1.1 プロセス設計のワークフロー
  • 1.2 凍結乾燥工程に対するリスクアセスメント
    • 1.2.1 凍結乾燥工程の潜在的重要工程パラメータ (p-CPPs)
• 2.デザインスペース
  • 2.1 従来の設計手法
  • 2.2 凍結制御の生産性および製品品質への影響
  • 2.3 凍結制御技術 ～加圧・減圧法での評価事例～
• 3.プロセス分析技術
  • 3.1 凍結乾燥工程で使用されるPAT手法
  • 3.2 TMbySR法による検証事例 ～非接触での温度の管理～
• 4.今後の展望 無菌連続凍結乾燥技術への期待
  • 4.1 チューブ式密閉系凍結乾燥法
  • 4.2 噴霧凍結乾燥法
    • 4.2.1 噴霧凍結乾燥のメリット
    • 4.2.2 噴霧凍結乾燥法のGMPへの適応
• おわりに

第6章 凍結乾燥の失敗 (トラブル) 事例と対策 ～凍結乾燥機の機器メンテナンスと規格～

• はじめに
• 1.凍結乾燥プログラムおよび物性起因の失敗事例
  • 1.1 下部コラプス
  • 1.2 上部コラプス
    • 1.2.1 アニーリング処理
  • 1.3 収縮
  • 1.4 二層化
  • 1.5 表面形状不良
  • 1.6 飛散
  • 1.7 難透膜障害
  • 1.8 這い上がり
  • 1.9 破瓶
  • 1.10 有機溶媒残留
  • 1.11 沈殿
• 2.装置起因の失敗事例
  • 2.1 真空リークによる無菌性保障不良
  • 2.2 復圧フィルタ完全性試験不合格による無菌性不良
  • 2.3 含水率不良
• 3.スケールアップ、サイトチェンジでの失敗事例
  • 3.1 棚温度の出入り温度差による影響
  • 3.2 庫内気層温度の差による影響
  • 3.3 容器形状や容器配列の違いによる影響
  • 3.4 サイトチェンジの際の注意点
• 4.医薬用凍結乾燥機のメンテナンスについて
  • 4.1 真空漏れのリスク
  • 4.2 機器異常による制御不良
• 5.医薬用凍結乾燥機の規格について
• おわりに

第7章 凍結乾燥技術の最新動向

第1節 密閉型チューブ式凍結乾燥機、乾燥プロセスの連続化

• はじめに
• 1.連続生産のメリット
• 2.医薬品製造における現状の凍結乾燥技術
  • 2.1 凍結乾燥の利点
  • 2.2 棚式凍結乾燥機の欠点
• 3.ICS凍結乾燥機の特徴
  • 3.1 システムの概要
  • 3.2 システムの動作
  • 3.3 生産エリアの縮小
  • 3.4 凍結乾燥メカニズムとしての利点
  • 3.5 スケールアップの容易さ
  • 3.6 無菌プロセスシミュレーションでの凍結乾燥工程の再現性
• 4.凍結乾燥機の規格について
• おわりに

第2節 凍結乾燥プロセスの課題と研究動向

• 1.凍結乾燥研究
• 2.製品組成と関わる研究
• 3.バッチ凍結乾燥プロセスの研究動向
• 4.凍結乾燥装置の新基軸
• 5.今後の展望

第8章 バイオ医薬品の凍結乾燥とその評価

• はじめに
• 1.製剤の選択
• 2.凍結乾燥製剤の設計
  • 2.1 安定化剤
  • 2.2 賦形剤とpH調整剤
• 3.凍結乾燥工程の設計と制御
  • 3.1 一次乾燥工程の制御
  • 3.2 製剤設計による一次乾燥の効率化
  • 3.3 工程の高度制御による一次乾燥の効率化
• 4.凍結乾燥バイオ医薬品の品質評価
  • 4.1 評価法と規格の設定
  • 4.2 安定性の評価

第9章 凍結乾燥技術を利用したタンパク質の製造プロセス

• はじめに
• 1. 凍結乾燥タンパク質の製剤処方
• 2. タンパク質製剤における凍結乾燥プロセスの検討
  • 2.1 凍結乾燥プロセスの概要
  • 2.2 タンパク質製剤における凍結乾燥プロセス検討の現状
  • 2.3 凍結乾燥タンパク質製剤における最近の動向
• 3. 一次乾燥プロセスにおける昇温速度の影響
  • 3.1 昇温速度が凍結乾燥ケーキの外観品質に与える影響
  • 3.2 昇温速度が凍結乾燥タンパク質の保存安定性に与える影響
  • 3.3 昇温速度の低下によって生じるコラプスの発生メカニズム
• おわりに

第10章 ペプチド原薬の製造法検討について

～凍結乾燥工程におけるスケールアップの取り組み事例～

• はじめに
• 1.凍結乾燥について
• 2.凍結乾燥のシミュレーションについて
  • 2.1 近似モデルについて
  • 2.2 ラボ機と実機のシミュレーションについて
  • 2.3 水運転について
  • 2.4 シミュレーション結果について
  • 2.5 デザインスペースについて
• おわりに

第11章 再生医療に用いられている凍結乾燥技術

• 1.再生医療の定義と再生医療における材料工学の位置付け
• 2.細胞の周辺環境を作るための材料工学
• 3.バイオマテリアル技術を活用した再生医療アプローチ
• 4. 3次元足場材料の活用 ～細胞の家を作り細胞を元気にする～
  • 4.1 細胞の足場材料の役割と必要条件
  • 4.2 神経細胞における足場材料
  • 4.3 足場材料技術の課題と今後
• 5. ヒト細胞を用いた3次元培養
  • 5.1 3次元培養のデザイン
• 6.細胞及び細胞増殖因子の利用 ～細胞に食べ物を与えて細胞を元気にする～
  • 6.1 DDS技術の応用展開
    • 6.1.1 徐放
  • 6.2 体内再生誘導
• 7.バイオマテリアルを利用した再生治療と再生研究の未来に向け
  • 7.1 バイオマテリアル技術の可能性と必要性