原薬製造におけるプロセス開発の最終目標は商用生産にある。開発段階は治験薬GMP、承認取得後は医薬品GMPに基づいた製造管理、品質管理が求められる。承認取得後 (商用生産開始後) の変更はできるだけ避けたい部分であるが、逸脱が起これば変更を含めた再発防止策などの対応が求められる。
　本セミナーでは開発段階から商用生産に移行するまでの治験薬GMPの考え方、商用生産開始後のGMPの考え方、特に重要なポイントと考えられる一貫性、同等性の考え方、変更管理・逸脱管理を実際に経験した事例を参考に説明する。更に、申請の際に実施するプロセスバリデーションはプロセス開発のまとめの位置付けにあたるが、その進め方、計画書、報告書の書き方についても事例を参考に説明する。

1. 医薬品原薬のプロセス開発の基本的な考え方
2. 治験薬GMPについて
   • 変更について
     • スケール
     • 設備
     • 製造場所…
   • 変更管理、変更前後の同等性確認の考え方
3. 開発段階でのプロセス開発の進め方
   • 開発初期～申請段階
4. 原薬のバリデーションの実際
   • プロセスバリデーションの進め方、プロセスバリデーション計画書、報告書について (事例を参考に)
5. 商用生産開始後のGMP管理について
   • 変更、同等性の考え方
   • 年次調査でのバラツキ
   • 逸脱対応 (事例を参考に)
   • 当局からの査察対応 (事例を参考に)
6. スケールアップでの問題点 (実際の経験から) と同等性の考え方
   1. 開発初期 (実験室～10Lスケール) の事例
      • 前臨床試験用原薬製造
        • 1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で 目的物が得られなくなった。 (反応機構の理解)
      • 前臨床用原薬製造
        • カラム分離工程の回避
      • 抗生物質の側鎖の製造法変更
        • 新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
      • 五塩化リンによるクロル化プロセス
        • 溶媒回収が必須となり、溶媒を変更したら反応が進まなくなった。
      • 臨床試験用原薬の中間体の製法変更
        • 青酸ガスの使用回避
      • その他
   2. パイロット試作 (200～500Lスケール) での事例
      • 製造プロセスの変更
        • スケールアップして中間体を大量合成したら分解
      • 中間体の再結晶プロセスの溶媒変更
        • 再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。 (必ず原因がある)
      • 結晶多形の同等性
        • 外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。
      • その他
   3. パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) での事例
      • 生産スタイルの変更 (スポット→キャンペーン生産)
        • 2工程先の抽出・分液工程で問題 (エマルジョン) 発生。
      • PhaseIII試験後の製法変更
        • 爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。
      • 目標規格の原料が手に入らない
        • 原料の精製プロセスを追加
      • 設備の変更 (グラスライニング→ステンレス)
        • パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ設備の錆が発生。
      • 乾燥機の選択
        • パイロットまでは問題なく、商用生産で同じ原理の乾燥機を採用したが問題発生。
      • 溶媒回収できる条件でプロセスを設計
        • 溶媒回収しないと採算が合わなくなった。
      • 残留溶媒
        • 商用生産に移行しようとしたら治験用原薬との同等性で問題発生。
      • 出発原料の規格設定
        • 試薬と工業用原料の違い。
      • その他
   4. 商用生産開始後の事例
      • 収量低下の逸脱
        • 年次調査でのバラツキの原因
      • 技術移転
        • 逸脱が発生、原因究明すると季節の影響
      • 原料の純度をアップ
        • 高純度の原料に切り替えた途端に逸脱発生
      • 乾燥時間の管理
        • 順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍に。
      • その他