第1部 代謝物にかかわる3極・ICHのガイドライン/ガイダンスの相違～非臨床評価・定量・薬物相互作用評価の考え方の違いとは～

(2015年5月25日 10:30〜12:15)

　医薬品の開発において,安全性評価は非臨床評価動物における,薬物,主に親化合物 (未変化体) の血漿中曝露に基づいて評価されている.近年,未変化体だけではなく,代謝物の安全性についても適切に安全性評価を実施することが求められてきている.代謝物の非臨床試験安全性試験の実施基準について,FDA (アメリカ食品医薬品局) 及びICH (日米EU医薬品規制調和国際会議) からガイダンス及びガイドラインから発出されている.しかし,考え方に差異が認められる部分もあるので,それぞれの考え方について整理し,留意すべき点について説明する。

1. 安全性を担保すべき代謝物の考え方
   1. FDAガイダンス
   2. ICHガイドライン
   3. 考え方の比較
2. 代謝物の非臨床評価についての考え方
   1. FDAガイダンス
   2. ICHガイドライン
   3. 考え方の比較
3. 代謝物の定量
   1. FDAの定量法ガイダンス
   2. EMAの定量法ガイドライン
   3. 日本の定量法ガイドライン
   4. 考え方の比較
4. 代謝物の薬物相互作用評価
   1. FDAの定量法ガイダンス
   2. EMAの定量法ガイドライン
   3. 日本の定量法ガイドライン
   4. 考え方の比較
• 質疑応答・名刺交換

第2部 新医薬品開発におけるヒト代謝物の評価と申請戦略 ～得られた結果を新医薬品の開発および申請にどのように活かしていくか～

(2015年5月25日 13:00〜14:45)

• 2008年に米国のFDAよりGuidance for IndustryとしてSafety Testing of Drug Metabolitesが発表されると、新医薬品開発においてヒト代謝物評価が重要であるとの認識が高まってきた。ヒトおよび動物の代謝物評価は薬物動態試験の一環として実施されるが、ヒト代謝物の性質によっては非臨床安全性試験あるいは臨床試験を追加で実施せざるを得ない場合が生じ得る。従って、新医薬品開発において実施される臨床および非臨床の試験結果を評価する際に薬物動態試験で得られたヒト代謝物の評価結果が重要となり、ヒト代謝物の評価は新医薬品の円滑な開発に重要な役割を果たしている。本講座では、ヒトにおける代謝物をどのように評価していくか、得られた結果を新医薬品の開発および申請にどのように活かしていくかについて解説したい。

1. はじめに
2. 薬物代謝
   1. 薬物代謝とは
   2. 代謝経路
   3. 代謝酵素
3. ヒト代謝物の安全性に関する規制
   1. 米国 (FDA)
   2. 三極 (ICH)
4. 薬物代謝と新医薬品開発
   1. 新医薬品開発における薬物代謝
      1. 新医薬品開発における薬物代謝
      2. ヒト代謝物
   2. 代謝物測定
      1. 代謝物測定
      2. 測定代謝物の選定
5. 薬物代謝と新医薬品申請
   1. 申請概要書の構成
      1. 申請概要書の構成
      2. 安全性試験
      3. 薬物動態試験
      4. ヒト代謝物
6. まとめ
• 質疑応答・名刺交換

第3部 薬物代謝物の遺伝毒性のリスク評価方法とストラテジー ～ヒト潜在的代謝物と遺伝毒性予測・新たに見出されたヒト代謝物管理～

(2015年5月25日 13:50〜16:30)

　医薬品開発において、近年、代謝物の安全性評価が注目されている。本講習会では、最初に代謝物と遺伝毒性試験に関するレビューを行い、次に代謝物の遺伝毒性の評価方法の実際と課題について述べる。最後に医薬候補品の代謝物の遺伝毒性を評価するストラテジーについて演者の考えを述べる。
　サイエンス&テクノロジー社から先日刊行された書籍『薬物 (ヒト) 代謝物の構造・解析同定と承認申請/紹介事項対応』の中の演者が執筆した「薬物代謝物の遺伝毒性の評価方法とストラテジー」の内容について説明する。

1. はじめに
2. 薬物代謝物
   1. 医薬品開発における代謝物の意味
   2. 薬物代謝
      1. 薬物代謝による化学構造の変化
      2. 薬物代謝による反応性代謝物の生成と毒性
      3. 代謝物のガイダンス
3. 遺伝毒性試験
   1. 遺伝毒性試験の役割
   2. 直接遺伝毒性物質と間接遺伝毒性物質
   3. 遺伝毒性試験の原理 .3.1 in vitro遺伝毒性試験
      1. in vivo遺伝毒性試験
      2. 標準的遺伝毒性バッテリー試験の弱点
4. 代謝物の遺伝毒性試験の実際と課題
   1. 薬物代謝に関する課題
      1. 酵素誘導ラット肝S9
      2. in vitro遺伝毒性試験の試験条件
         1. 媒体によるS9の酵素活性阻害
         2. S9酵素反応の基質飽和や酵素阻害
         3. 反応性代謝物のin vitro試験での評価
         4. in vitroとin vivoにおける薬物代謝の差
   2. 試験系に関する課題
      1. in vitro試験系で用いられる試験細胞 (細菌) の特性
      2. in vivo遺伝毒性試験の評価臓器
   3. 閾値の問題
      1. 遺伝毒性と閾値の有無
      2. in vivo遺伝毒性試験における閾値
      3. in vivo遺伝毒性試験評価の基となる代謝物曝露量
         1. in vivo代謝物の曝露量:相対評価 vs 絶対評価
         2. in vivo代謝物曝露量の一指標:総曝露量
      4. ヒト遺伝毒性代謝物の総曝露量に基づく発がん率の算出法
5. 開発段階での薬物代謝物の遺伝毒性の評価方法とストラテジー
   1. 開発ステージに依存した代謝物の遺伝毒性評価
   2. 開発前期のストラテジー:ヒト潜在的代謝物と遺伝毒性の予測
   3. 開発後期のストラテジー:新たに見出されたヒト代謝物の管理
6. まとめ