第1章 医薬品製造施設導入プロジェクトにおけるリスクベース

• アプローチによるGEP活動及びGMP活動
• はじめに
• 1. 目的
• 2. 適用範囲
• 3. プロジェクトフェーズでの活動フロー
  • 3.1 エンジニアリングプロセス及び活動分類の定義
  • 3.2 活動フローの定義と各活動の関係
• 4. プロジェクトフェーズでの活動要領
  • 4.1 「基本計画」プロセス
    • 4.1.1 基本計画/基本計画時アセスメント
    • 4.1.2 要求事項/見積仕様
    • 4.1.3 見積依頼/ベンダーアセスメント/見積/発注
  • 4.2 「基本設計」プロセス
    • 4.2.1 基本設計要領
    • 4.2.2 基本設計
    • 4.2.3 基本設計時システムアセスメント
    • 4.2.4 基本設計時リスクアセスメント
    • 4.2.5 基本設計時デザインレビュー
    • 4.2.6 見積仕様
    • 4.2.7 見積依頼/ベンダーアセスメント/見積/発注
  • 4.3 「詳細設計」プロセス
    • 4.3.1 エンジニアリングプラン
    • 4.3.2 バリデーションプラン
    • 4.3.3 エンジニアリング要求仕様
    • 4.3.4 ユーザー要求仕様
    • 4.3.5 詳細設計
    • 4.3.6 サプライヤアセスメント
    • 4.3.7 詳細設計時リスクアセスメント
    • 4.3.8 詳細設計時システムアセスメント
    • 4.3.9 詳細設計時デザインレビュー
    • 4.3.10 設計時適格性評価
  • 4.4 「製作施工」プロセス
    • 4.4.1 製作/現地施工
    • 4.4.2 自主検査
    • 4.4.3 工場受入検査
    • 4.4.4 試運転調整
    • 4.4.5 現地受入検査
    • 4.4.6 受入検査時リスクアセスメント
  • 4.5 「検証」プロセス
    • 4.5.1 据付時適格性評価
    • 4.5.2 校正
    • 4.5.3 運転時適格性評価
    • 4.5.4 稼働性能適格性評価
  • 4.6 「引渡」プロセス
    • 4.6.1 教育訓練
    • 4.6.2 エンジニアリング総括報告
    • 4.6.3 バリデーション総括報告
  • 4.7 全エンジニアリングプロセス共通
    • 4.7.1 逸脱/変更管理
    • 4.7.2 文書管理
• 5. 文書成果物
• 6. 活動のキーポイント
  • 6.1 文書成果物トレーサビリティの確立と文書の最大限の活用
  • 6.2 アセスメントによるプロセスの理解と科学的根拠の明確化
  • 6.3 計画的なプロジェクトの遂行
• おわりに

第2章 ユーザー要求仕様書(URS)の作成と必須記載項目 ～適格性評価をよりうまく行うために～

• 1. URSの作成にあたって
  • 1.1. URSの作成にあたって留意すべきこと
    • 1.1.1. 一般的な留意点
    • 1.1.2. URSに記載すべきこと
    • 1.1.3. URSに記載すべきでないこと
  • 1.2. 発注形態(提出先)別の留意事項
    • 1.2.1. 一括発注の場合
    • 1.2.2. 分離発注の場合
    • 1.2.3. 生産設備等ユニット設備単体を発注する場合
• 2. URSの必須記載項目
  • 2.1. URSに共通する一般的な記載項目
    • 2.1.1. 適用範囲
    • 2.1.2. 適用法規および規格
    • 2.1.3. 一般事項
    • 2.1.4. 設備機器共通要求事項
    • 2.1.5. 図書作成基準
    • 2.1.6. 詳細設計条件
    • 2.1.7. 公害対策
    • 2.1.8. 地震対策
    • 2.1.9. 規制貨物
  • 2.2. URSの対象によって異なる記載項目
    • 2.2.1. 目的・概要
    • 2.2.2. 納期・工期
    • 2.2.3. 設置・施工場所
    • 2.2.4. 見積条件
    • 2.2.5. 出荷・輸送・搬入
    • 2.2.6. 提出書類
    • 2.2.7. 対象別の記載項目

第3章 3極を比較したバリデーションマスタープランの作成方法

• はじめに
• 1. バリデーションマスタープランに関する規制当局のガイダンス
• 2. 製薬企業での取り組み
• 3. 医薬品製造機械メーカーおよびエンジニアリング企業の取り組み
• 4. バリデーションマスタープランの種類および階層
  • 4.1 サイトバリデーションマスタープラン(SVMP)
  • 4.2 プロジェクトバリデーションマスタープラン(PVMP)
  • 4.3 その他のバリデーションマスタープラン
• 5. サイトバリデーションマスタープランの構成及び記載内容
  • 5.1 承認欄及び改訂履歴
  • 5.2 目的と範囲
  • 5.3 製造所の概要
  • 5.4 製造所のレイアウト
  • 5.5 原材料及び人の動線
  • 5.6 工程フロー
  • 5.7 バリデーションアプローチ
    • 5.7.1 適用要件
    • 5.7.2 役割と責任
    • 5.7.3 サポートシステム及び手順
  • 5.8 バリデーション文書の作成方法
  • 5.9 バリデーション実施内容
    • 5.9.1 バリデーションの対象
    • 5.9.2 具体的実施方法
  • 5.10 添付が必要な文書,図面等
• 6. プロジェクトバリデーションマスタープランの構成及び記載内容
  • 6.1 組織体制及び役割と責任
  • 6.2 バリデーションアプローチまたは戦略
  • 6.3 プロジェクト固有の基準や手順
  • 6.4 プロジェクトスケジュール
• 7. 変更管理とバリデーションマスタープラン
• おわりに

第4章 3極が求める清浄度基準と微粒子/微生物モリタリング

• はじめに
• 1. 空気清浄度に関する規格
• 2. 医薬品製造施設の清浄管理
• 3. 清浄区分と製造区域
• 4. 無菌医薬品製造工程と清浄区分
• 5. 3極GMPの清浄度と微生物評価基準
• 6. 微粒子/微生物のモリタリング
• 7. モリタリングの一般要求事項
  • 7.1 適用
  • 7.2 監視測定プログラム
  • 7.3 監視測定の対象物
  • 7.4 稼動性能適格性評価
  • 7.5 監視測定の対象物及び箇所
  • 7.6 監視測定の頻度
  • 7.7 監視測定の方法:試料採取方法及び検出方法
  • 7.8 監視測定の警報基準値及び措置基準値
• 8. サンプリング方法と装置
  • 8.1 微粒子サンプリング方法と装置
    • 8.1.1 微粒子測定装置
    • 8.1.2 微粒子のサンプリング方法
  • 8.2 微生物のサンプリング方法と装置
    • 8.2.1 微生物測定装置
  • 8.3 空中微生物測定方法の比較
• 9. 浮遊微粒子と微生物の関係
• 10. 評価基準
  • 10.1 警報基準値と措置基準値の定義
  • 10.2 微生物管理に係る環境監視測定における警報基準値と措置基準値
  • 10.3 環境モリタリングの記載
    最後に

第5章 3 極が要求する交叉汚染の防止と残留許容基準値の設定

第6章 3極対応を見据えた設備適格性評価のための洗浄バリデーションと許容値基準

第7章 高薬理活性物質を用いるマルチパーパスプラントの洗浄方法と許容値の設定

• はじめに
• 1. 高薬理活性物質を用いるマルチパーパスプラントの要件
• 2. 洗浄しやすい配管系
  • 2.1 配管分岐部
  • 2.2 配管のレイアウト
  • 2.3 配管の勾配
  • 2.4 継ぎ手部における溜まり
  • 2.5 ライニング配管における溜まり
  • 2.6 バルブの選定
  • 2.7 ホースの選定
  • 2.8 切替え設備の洗浄
• 3. 洗浄しやすい機器
  • 3.1 反応釜上部
  • 3.2 反応釜内部
  • 3.3 反応釜底部
• 4. 洗浄方法 ～CIP・WIP
  • 4.1 液体を扱う場合でのCIP, COP
  • 4.2 薬理活性の高い粉体を扱う場面でのWIP
• 5. 洗浄評価
  • 5.1 洗浄評価基準について
  • 5.2 従来法の持つ不備
  • 5.3 最近の評価基準を巡る動向
  • 5.4 残留許容値の計算事例
  • 5.5 今後の評価基準
• 6. 洗浄評価を支援する道具の進展
• 7. 洗浄バリデーションの負荷を軽減する方式
• おわりに

第8章 高薬理活性物質のための封じ込め方法とリスクアセスメント

• はじめに
• 1. 封じ込め
• 2. ハザード物質
• 3. OELの定義
• 4. リスクベースアプローチによる封じ込め設備の設計手順
• 5. 封じ込め設備
  • 5.1 スプリットバタフライバルブ
  • 5.2 アイソレータ
  • 5.3 工程室の空調設備
  • 5.4 更衣室
  • 5.5 廃棄物の取り扱い
  • 5.6 呼吸用保護具(Respiratory Protective Equipment:RPE)
• 6. フレキシブルコンテインメント
• 7. 封じ込め設備における薬塵測定
• 8. 封じ込め機器のリスアセスメント
• おわりに

第9章 固形製剤設備の稼働性能適格性評価と予測的バリデーションへの展開

• はじめに
• 1. バリデーション基準と適格性評価
• 2. バリデーションの実施対象と時期
• 3. 予測的バリデーション
• 4. IQ/OQ
• 5. 稼働性能適格性の確認と事例紹介
• 6. 性能評価検討
• 7. 性能適格性評価(PQ)
  • 7.1 実施目的
  • 7.2 実施概要
  • 7.3 実施日程・実施協力部門・など
  • 7.4 確認項目
  • 7.5 逸脱時の処置
  • 7.6 その他
  • 7.7 実施結果
  • 7.8 PQ実施時の作業室環境
  • 7.9 結論
• 8. 実生産規模のバリデーション
• 9. 洗浄バリデーション
• 10. バリデーションマスタープラン
• おわりに

第10章 無菌医薬品製造における設備適格性評価の留意点

• はじめに
• 1. WHO-GMPにおける無菌医薬品製造設備関連の三つの主要改正点
• 2. 無菌医薬品製造における構造設備の設計上の基本的要点
• 3. 無菌医薬品に係る製品の作業所
  • 3.1 EU-GMP無菌医薬品の製造指針に記載の重要事項
    • 3.1.1 概要
    • 3.1.2 無菌医薬品の製造のために,以下のように4つの等級が識別されうる
  • 3.2 クリーンルームと清浄空気供給装置分類法
  • 3.3 ISO14644-1の清浄区域の定義
  • 3.4 微粒子の数は? 試料量はどのくらい必要か?
  • 3.5 クリーンルーム内の微粒子測定の歴史
  • 3.6 連続サンプリング
  • 3.7 クリーンルーム性能評価試験に関連する各種規格の概要
  • 3.8 クリーンルームと清浄空気供給装置のモニタリング
  • 3.9 厚生労働省の無菌操作法指針改定における清浄度レベルによる作業所の分類
  • 3.10 FDAの医薬品業界のためのガイダンス:無菌操作 cGMPにより製造された無菌医薬品
    • 3.10.1 建物と設備
  • 3.11 厚生労働省の指針におけるHEPAフィルタの完全性について
• 4. 無菌医薬品製造設備及び用役(Utility)*の適格性評価
  • 4.1 一般要件
  • 4.2 維持管理
  • 4.3 校正(Calibration)
  • 4.4 変更管理(Change Control and Management)
• 5. 滅菌工程における設備の管理
  • 5.1 一般要件
  • 5.2 高圧蒸気滅菌
  • 5.3 滅菌工程
  • 5.4 滅菌装置に必要な諸条件
  • 5.5 滅菌バリデーション
  • 5.6 高圧蒸気滅菌器の日常管理
  • 5.7 滅菌対象物の取扱い
  • 5.8 乾熱滅菌
  • 5.9 電子線,γ線滅菌
  • 5.10 その他の滅菌法
• 6. 無菌充填工程の設備管理
  • 6.1 一般要件
  • 6.2 液体充填工程
  • 6.3 粉末充填工程
• 7. ろ過滅菌工程
  • 7.1 液体ろ過滅菌工程
    • 7.1.1 液体ろ過滅菌用フィルタの選定
    • 7.1.2 液体ろ過滅菌の実施及び滅菌工程の管理
    • 7.1.3 フィルタの有する製品固有の微生物捕捉性能のバリデーション
    • 7.1.4 空気その他ガス
    • 7.1.5 微生物捕捉性能の確認
    • 7.1.6 ろ過設備の設計
    • 7.1.7 日常の手順及びバリデーション
• 8. 凍結乾燥工程
  • 8.1 一般要件
  • 8.2 一般的凍結乾燥原理
  • 8.3 凍結乾燥のバリデーション
  • 8.4 凍結乾燥装置の洗浄及び滅菌
  • 8.5 凍結乾燥機の日常管理と維持管理事項
• 9. アイソレータシステム/バリアシステム/ブローフィルシール
  • 9.1 アイソレータシステム
  • 9.2 一般要件
  • 9.3 アイソレータシステムの設計
  • 9.4 日常管理
  • 9.5 EU-GMP Annex 1におけるアイソレータ技術
  • 9.6 アクセス制限バリアシステム(RABS)
  • 9.7 一般要件
• 10. ブローフィルシール(Blow Fill Seal:成型同時充填システム)
  • 10.1 ブローフィルシールの範囲及び対象工程
  • 10.2 容器の成型及び製品充填の工程のフロー及びその環境
  • 10.3 プラスチック容器の無菌性保証
  • 10.4 ブローフィルシール工程の重要管理項目
• 11. FDAの無菌医薬品製造ガイダンスにおける設備管理と機器の校正
• 12. プロセスシミュレーション
  • 12.1 概要と範囲
  • 12.2 実施要領
    • 12.2.1 実施頻度
    • 12.2.2 培地の選択と性能試験
    • 12.2.3 プロセスシミュレーションの留意事項
    • 12.2.4 培養及び観察
    • 12.2.5 プロセスシミュレーションの許容基準
    • 12.2.6 アイソレータシステムを採用している製造ラインのプロセスシミュレーション
• 13. 製薬用水設備の基本設計の留意点
  • 13.1 注射用水製造設備
    • 13.1.1 蒸留器
    • 13.1.2 逆浸透膜処理装置(Reverse Osmosis)
    • 13.1.3 限外ろ過膜装置
    • 13.1.4 注射用水等の貯蔵設備
    • 13.1.5 配管構造
    • 13.1.6 熱交換器
    • 13.1.7 ユースポイント及びサンプリングポイント
    • 13.1.8 バルブ及び計器類
    • 13.1.9 ポンプ
    • 13.1.10 UV(紫外線)殺菌用ランプ
  • 13.2 製薬用水のバリデーション
  • 13.3 製薬用水の日常管理
    • 13.3.1 概要
    • 13.3.2 殺菌処理(Sanitization)
    • 13.3.3 サンプリング
    • 13.3.4 警報基準値と処置基準値
    • 13.3.5 微生物モニタリングプログラム
    • 13.3.6 製薬用水の導電率と全有機体炭素(TOC)のモニタリング
    • 13.3.7 製薬用設備の維持管理
    • 13.3.8 変更管理
    • 13.3.9 逸脱管理
• まとめ

<関連ガイダンス文書>
日本薬局方第16改正:参考情報:G8 水関連
医薬品等の試験に用いる水
原理
製薬用水の品質管理

• 1. 製薬用水の種類
  • 1.1 常水
  • 1.2 精製水
  • 1.3 滅菌精製水(容器入り)
  • 1.4 注射用水
• 2. 超ろ過法
• 3. 製薬用水の選択
  • 3.1 製剤
  • 3.2 原薬
• 4. 製薬用水の品質管理
  • 4.1 概要
  • 4.2 サンプリング
  • 4.3 警報基準値(Alert Level:アラートレベル)と処置基準値(Action Level:アクションレベル)
    • 4.3.1 警報基準値(アラートレベル)の定義
    • 4.3.2 処置基準値(アクションレベル)の定義
  • 4.4 微生物モニタリング
    • 4.4.1 培地及び培養条件
• 確認試験
  • 4.4.2 培地性能試験
  • 4.4.3 製薬用水システムの微生物に対する処置基準値
• 4.5 理化学的モニタリング
  • 4.5.1 導電率を指標とするモニタリング
  • 4.5.2 有機体炭素(TOC)を指標とするモニタリング
• 4.6 注射用水の一時的保存
• 5. 容器入りの水の品質管理に関する留意事項
  • 5.1 滅菌した容器入りの水の製法について
  • 5.2 容器中での保存に伴う水質変化
    • 5.2.1 無機性不純物(導電率を指標として管理)
    • 5.2.2 有機性不純物(過マンガン酸カリウム還元性物質又は有機体炭素(TOC)を指標として管理)
    • 5.2.3 微生物限度(総好気性微生物数)
  • 5.3 容器入りの水を入手して医薬品の製造や試験に用いる場合の注意事項

第11章 バイオ医薬品における設備適格性評価の留意点

• はじめに
• 1. バイオ医薬品製造設備の設備適格性評価(IQ/OQ/PQ)
• 2. バイオ医薬品製造設備での設計デザイン時の課題
  • 2.1 具体的な規制要件と設備要件の抽出
  • 2.2 規制情報以外の参照事項
• 3. 規制要件を踏まえた設備設計時の留意点
  • 3.1 プロセス設備に関する留意点
  • 3.2 空調設備に関する留意点
  • 3.3 設計時適格性評価文書の作成時の留意点
• 4. バイオ医薬品製造設備の設備適格性評価(IQ/OQ/PQ)の留意点
• 5. 具体的事例 ～弊社バイオ医薬品製造設備の設備適格性事例の紹介～
• おわりに

第12章 品質リスクマネジメント(QRM)による適格性評価対象項目の抽出

• はじめに
• 1. 包装設備のバリデーションと適格性評価
• 2. システム/機能の特定と品質リスクマネジメント(QRM)手法の考え方
  • 2.1 範囲を特定する実施フロー
  • 2.2 バリデーション対象システムの特定
  • 2.3 バリデーション対象機能の特定
  • 2.4 品質リスクアセスメント
  • 2.5 リスク特定
  • 2.6 リスク分析
  • 2.7 リスク評価
• 3. ブリスター包装機の機能特定と品質リスクマネジメント(QRM)
  • 3.1 ブリスター包装機の要求事項とクリティカルパラメータ(直接要因)
  • 3.2 ブリスター包装機の主要装置・機器構成と要因分析
  • 3.3 クリティカルパラメータ(直接要因)の分類
  • 3.4 ブリスター包装設備の要因分析
  • 3.5 リスクの特定
  • 3.6 リスク分析
  • 3.7 リスク評価
  • 3.8 直接要因の分類
  • 3.9 直接要因と適格性評価
  • 3.10 設計時適格性評価(DQ)
  • 3.11 適格性評価対象項目の抽出
• おわりに

第13章 構造設備の設計、作成、管理等に関わる手順書・記録書の作成方法と留意点

第14章 メーカー技術とユーザー技術を融合した“PTP包装機の適格性評価と校正/保守・点検”

• はじめに
• 1. PTP包装の目的
• 2. 設備適格性評価と重要工程
  • 2.1 設備適格性評価
  • 2.2 設備適格性評価の対象
  • 2.3 PTP包装の工程(概要)
  • 2.4 PTP包装の工程と留意点(重要工程の直接要因に関する項目をアンダーラインで示す)
    • 2.4.1 容器フイルム供給
    • 2.4.2 フイルム加熱
    • 2.4.3 ポケット成形
    • 2.4.4 成形フイルム送り
    • 2.4.5 充填
    • 2.4.6 シール前錠剤・異物検査
    • 2.4.7 蓋フイルム供給
    • 2.4.8 シール
    • 2.4.9 シール後錠剤・異物検査
    • 2.4.10 スリッター又はミシン目加工
    • 2.4.11 刻印
    • 2.4.12 フイルム送り
    • 2.4.13 打ち抜き
  • 2.5 直接要因のまとめ(事例)
• 3. 直接要因の適格性評価ステップ
• 4. 校正(キャリブレーション)
  • 4.1 単体テスト
  • 4.2 ループテスト
• 5. 効果的な保守点検の仕組み
  • 5.1 生産保全活動システム
  • 5.2 生産保全基準書及び保全作業標準書
  • 5.3 保全チェックリストの種類と内容
• おわりに

第15章 3極に対応した製造設備の自己点検・ベンダー監査～原薬GMPを例として～

• はじめに
• 【2.4 内部監査(自己点検)】
• 1. 照査に対する自己点検と監査
  • 1.1 【2.5 製品品質の照査】
• 2 . 構造設備の監査
  • 2.1 【4 構造及び設備】
    • 2.1.1 【4.1 設計及び建設】
    • 2.1.2 【4.2 ユーティリティ】
    • 2.1.3 【4.3 水】
    • 2.1.4 【4.4 封じ込め】
    • 2.1.5 【4.5 照明】
    • 2.1.6 【4.6 排水及び廃棄物】
    • 2.1.7 【4.7 衛生及び保守】
  • 2.2 【5. 工程装置】
    • 2.2.1 【5.1 設計及び組立】
    • 2.2.2 【5.2 装置の保守及び清掃】
    • 2.2.3 【5.3 校正】
    • 2.2.4 【5.4 コンピュータ化システム】
• おわりに

第16章 アジアを含む製造現場への海外監査への留意点

第17章 3極における指摘事例からみた設備適格性評価に関する自己点検とその対応方法

• 1. 設備適格性評価に関する指摘事例
  • 1.1 FDA警告文書からの抜粋(1社目)
    • 1.1.1 洗いにくい汚染の可能性のある壁や床
    • 1.1.2 製造中の汚染防止策
    • 1.1.3 その他の指摘
  • 1.2 FDA警告文書からの抜粋(2社目)
    • 1.2.1 汚染や混同を防止するための管理区域の分離と定義
  • 1.3 FDA警告文書からの抜粋(3社目)
    • 1.3.1 交叉汚染防止の対策
• 2. PIC/S GMPガイド
  • 2.1 PIC/S GMPガイド 第3章 建物および設備
    • 2.1.1 「原則」原文
    • 2.1.2 建物および設備の原則にかかるコメント
    • 2.1.3 「製造区域」原文
    • 2.1.4 製造区域に関するコメント
    • 2.1.5 「設備」原文
    • 2.1.6 設備に関するコメント
  • 2.2 PIC/S GMPガイド 第7章 委託製造および分析
    • 2.2.1 「契約委託者」原文
    • 2.2.2 「契約受託者」原文
    • 2.2.3 契約にかかる委受託者へのコメント
  • 2.3 PIC/S GMPガイド 第9章 自己点検
    • 2.3.1 「原則」原文
    • 2.3.2 自己点検に関するコメント
• 3. Annex 15 適格性評価およびバリデーション
  • 3.1 「文書化」原文
  • 3.2 「適格性評価」原文
    • 3.2.1 「設計時適格性評価」原文
    • 3.2.2 「据付時適格性評価」原文
    • 3.2.3 「運転時適格性評価」原文
    • 3.2.4 「稼働性能適格性評価」原文
    • 3.2.5 「確立された(使用中の)施設,システムおよび装置の適格性評価」原文
    • 3.2.6 適格性評価に関するコメント
• 4. ベンダー教育
• 5. Annex 11 コンピュータ化システム
  • 5.1 「原則」原文
  • 5.2 「バリデーション」原文
  • 5.3 「システム」原文
  • 5.4 コンピュータ化システムに関するコメント
• 6. PIC/S GMPガイド 文書管理
  • 6.1 第4章 文書化
    • 6.1.1 「原則」原文
    • 6.1.2 文書化に関するコメント
• 7. QMS
  • 7.1 「第1章 品質マネジメント」原文
  • 7.2 「品質保証」原文
  • 7.3 QMSに関するコメント
    • 7.3.1 経営層の責務
    • 7.3.2 リソース
    • 7.3.3 製品品質のモニタリング
    • 7.3.4 定期レビューおよび継続的改善