第1部 洗浄に関わる各種規制、ガイドライン

• はじめに
• 1.バリデーションの定義
• 2.洗浄と洗浄バリデーション
• 3.洗浄バリデーションにおける日米欧の規制とガイドライン
  • 3.1 日本
  • 3.2 米国
  • 3.3 欧州
  • 3.4 WHO
• 4.GMP事例(Q&A)について

第2部 製薬用水(洗浄水)選定についてと洗浄の評価

• 1.水の科学(Water Science)の発達による生体と水との重要な関係の把握
  • 1.1 水について
  • 1.2 生体と水
  • 1.3 製薬用水の定義と重要性
  • 1.4 製薬用水の品質管理(2011年3月24日発行,JP16参考情報:G8水関連)
  • 1.5 製薬用水の選択
  • 1.6 洗浄の基本的な考え方
  • 1.7 滅菌における洗浄の意義と関連指標
  • 1.8 洗浄の基本
  • 1.9 汚れは何故落ちるのか
  • 1.10 汚染危険度分類と汚染除去対応
  • 1.11 水道水中の貧栄養細菌
  • 1.12 洗浄の評価 まとめ

第3部 各製造品目特性を考慮した具体的洗浄方法

第1章 原薬製造設備・機器における洗浄手法

第1節 原薬製造設備の汚れ別洗浄方法選定

• はじめに
• 1. 原薬製造設備の概要
• 2. 原薬製造プロセスと設備の詳細
  • 2.1 反応工程(合成工程)
  • 2.2 分離精製工程
  • 2.3 抽出工程
  • 2.4 蒸留、濃縮工程
  • 2.5 晶析工程
  • 2.6 ろ過工程
  • 2.7 膜分離工程
  • 2.8 クロマト精製工程
  • 2.9 乾燥工程
  • 2.10 粉砕工程
  • 2.11 篩過(分級)工程

第2節 原薬製造設備の洗浄方法、留意点

• はじめに
• 1. 洗浄バリデーションの一般的要件
• 2. 原薬製造設備の洗浄
  • 2.1 洗浄プロセスの開発
  • 2.2 残留に影響を及ぼす要因
  • 2.3 洗浄対象物質
  • 2.4 洗浄バリデーション
    • 2.4.1 洗浄バリデーションの意図
    • 2.4.2 実使用状態を反映
    • 2.4.3 洗浄バリデーションプロトコル
    • 2.4.4 洗浄後の評価(サンプリング)
    • 2.4.5 残留物の分析方法
    • 2.4.6 残留許容限界の設定
    • 2.4.7 バリデーション実施後の定常評価
    • 2.4.8 微生物の評価
  • 2.5 原薬製造設備洗浄の実際
    • 2.5.1 塔・槽類の洗浄方法
    • 2.5.2 配管類の洗浄方法
    • 2.5.3 遠心機の洗浄方法
    • 2.5.4 乾燥機(真空攪拌式)の洗浄方法
    • 2.5.5 マニュアル洗浄
    • 2.5.6 定置洗浄(CIP)
  • 2.6 設備洗浄後の評価
    • 2.6.1 目視法
    • 2.6.2 蒸発残留物
    • 2.6.3 pH
    • 2.6.4 イオン強度
    • 2.6.5 電導度法
    • 2.6.6 可視・UV分析法
    • 2.6.7 分離分析法、定量
    • 2.6.8 TLC法
    • 2.6.9 TOC法
  • 2.7 原薬製造設備洗浄の留意事項

第2章 製剤製造設備汚れ別洗浄・滅菌方法選定

第1節 製剤製造設備

• はじめに
• 1.洗浄対象物と洗浄に係わる留意点
  • 1.1 薬物とその分解生成物
  • 1.2 添加剤
  • 1.3 洗浄剤
  • 1.4 微生物
• 2.内服固形製剤製造装置の洗浄方法
  • 2.1 マニュアル洗浄(Manual Cleaning)
  • 2.2 定置洗浄(CIP:Cleaning in Place)
  • 2.3 準自動洗浄(Semi-Automated Cleaning)
  • 2.4 定置外洗浄(COP:Clean Out of Place)
  • 2.5 プラセボ洗浄
  • 2.6 使い捨て(あるいは専用部品化)
• 3.代表的な製造設備の日常洗浄手順
  • 3.1 洗浄バリデーションプロトコールの構成
  • 3.2 流動層乾燥機の洗浄手順
  • 3.3 高速攪拌造粒機の洗浄手順例
  • 3.4 打錠機の洗浄手順例
  • 3.5 コーティング機の洗浄手順例
  • 3.6 CIP洗浄による溶液タンク洗浄手順例
• 4. クリーンホールドタイム(CHT)とダーティホールドタイム(DHT)
• 5. 治験薬製造時の洗浄
• 6. 装置が設置している部屋の床・天井の洗浄
• 7. 逸脱・変更管理
• おわりに

第2節 製剤製造設備の洗浄方法、留意点

• はじめに
• 1. 行政文書に見る洗浄
• 2. 洗浄に影響を与える各種要因
  • 2.1 洗浄方法
    • 2.1.1 マニュアル洗浄(Manual Cleaning)
    • 2.1.2 定置洗浄(CIP)
    • 2.1.3 プラセボ洗浄
  • 2.2 洗浄性を考慮した装置の材質・構造
  • 2.3 洗浄に使用する各種用具
  • 2.4 クリーンホールドタイム(CHT)とダーティホールドタイム(DHT)
  • 2.5 作業者の適格性
• 3. 洗浄に関わる疑問と留意点
  • 3.1 洗浄手順は標準化されるべきか
  • 3.2 洗浄剤の選択基準をどうするか
  • 3.3 サンプリング方法としてどれが適切か
  • 3.4 サンプリング法としてスワブ法を選択する場合の検討事項は何か
  • 3.5 目視だけで洗浄バリデーションは可能か
  • 3.6 リンス水やTOCを利用することは可能か
  • 3.7 装置一つ一つについて洗浄性の検証が必要か
• おわりに

第3章 注射剤製造設備における洗浄方法

• はじめに
• 1.注射剤の剤形
• 2.洗浄方法
  • 2.1 手動洗浄
  • 2.2 装置洗浄
• 3.装置洗浄について具備すべき点
  • 3.1 超音波洗浄
    • 3.1.1 キャビテーション効果
    • 3.1.2 加速度
    • 3.1.3 直進流
  • 3.2 超音波洗浄機の選定
    • 3.2.1 普通の汚れ
    • 3.2.2 頑固な汚れ
    • 3.2.3 繊細な汚れ
  • 3.3 スプレーノズル、スプレーボール
    • 3.3.1 スプレーノズル
    • 3.3.2 スプレーボール
• 4.洗浄の基本的な考え方
• 5.洗浄水
• 6.注射剤各製造設備の洗浄方法及び留意点
  • 6.1 調整タンク、ろ過装置(電磁弁、ろ過器、受液タンク)
    • 6.1.1 調整タンク
    • 6.1.2 ろ過装置(電磁弁、ろ過器、受液タンク)
    • 6.1.3 留意点
  • 6.2 懸濁注、凍結乾燥注、ろ過部品
    • 6.2.1 懸濁注用調製、ろ過、受液タンクの洗浄、滅菌
    • 6.2.2 凍結乾燥注用調製、ろ過、受液タンクの洗浄、滅菌
  • 6.3 非水性注調製、ろ過設備の洗浄
  • 6.4 充填機部品の洗浄
    • 6.4.1 洗浄室
    • 6.4.2 充填針、充填ポンプの洗浄
    • 6.4.3 留意点
  • 6.5 充填設備のCIP、SIP
  • 6.6 凍結乾燥庫のCIP、SIP
    • 6.6.1 CIP
    • 6.6.2 SIP
    • 6.6.3 SIPの留意点

第4部 3極要求事項をふまえた戦略的な洗浄バリデーションの実施

第1章 洗浄バリデーションに関わる洗浄バリデーションマスタープラン作成方法

• はじめに
• 1. 洗浄バリデーションマスタープランの戦略的アプローチの確立方法
  • 1.1 対象範囲の明確化
  • 1.2 洗浄バリデーション対象の選出による戦略的アプローチ
  • 1.3 洗浄バリデーションのライフサイクル
• 2 洗浄バリデーションマスタープランの文書化
  • 2.1 文書表題、文書番号、改訂番号及び改訂履歴
  • 2.2 承認者
  • 2.3 文書構成
  • 2.4 洗浄バリデーションマスタープラン作成にあたっての前提
  • 2.5 改訂
• 3. 洗浄バリデーションマスタープランの各記載項目
  • 3.1 総括及び結論
  • 3.2 目的
  • 3.3 範囲
    • 3.3.1 対象製剤
    • 3.3.2 対象工程
    • 3.3.3 対象機器
  • 3.4 背景
  • 3.5 概要
    • 3.5.1 製造工程概要
    • 3.5.2 洗浄工程概要
  • 3.6 責務
  • 3.7 洗浄剤情報
  • 3.8 バリデーションアプローチ
  • 3.9 洗浄バリデーション対象製剤の選出及び選定理由(ワーストケースの選定及びその根拠)
  • 3.10 実施方法
  • 3.11 試験項目
  • 3.12 試験方法
  • 3.13 判定基準
  • 3.14 逸脱
  • 3.15 変更
  • 3.16 バリデーション完了後のバリデート状態の維持管理について
  • 3.17 スケジュール
  • 3.18 成果物
  • 3.19 予定していた全ての活動終了時のクローズアウト報告方法
  • 3.20 その他の注意点
• おわりに

第2章 一般的要求事項

• はじめに
• 1. 一般的要求事項

第3章 許容残留量の設定

• はじめに
• 1. 許容残留量の設定
• 2. 許容残留量の設定の例
  • 2.1 製剤設備の実施例
  • 2.2 原薬設備の実施例
    • 2.2.1 前製品の混入率

第4章 サンプリング方法の設定

• 1. サンプリング方法概略
• 2. 主要なサンプリング方法と留意点
  • 2.1 スワブ法
  • 2.2 リンス法
  • 2.3 ダミー(プラセボ)法
• 3. 原薬設備におけるスワブ実施箇所の選定
• 4. 製剤設備における留意点とスワブ箇所の選定
  • 4.1 粉砕機
  • 4.2 篩過機
  • 4.3 練合機
  • 4.4 造粒機
  • 4.5 乾燥機
• おわりに

第5章 目視検査員の教育訓練

• はじめに
• 1. 座学
  • 1.1 洗浄バリデーションの定義
  • 1.2 手動洗浄と自動洗浄
  • 1.3 洗浄の構造と要素
  • 1.4 注射剤製造設備の洗浄方法
    • 1.4.1 洗浄水の選定
    • 1.4.2 空気のクリーン度
    • 1.4.3 注射剤製造設備の洗浄方法
  • 1.5 洗浄バリデーション
• 2. 実地教育
  • 2.1 目視検査員教育訓練実施者の検査確認能力の検証
    • 2.1.1 目視検査員の検査確認能力検証用サンプルの作成
    • 2.1.2 目視残留限度
  • 2.2 目視検査員の教育訓練計画
  • 2.3 座学教育
  • 2.4 教育訓練の必要性
  • 2.5 座学理解度の評価
  • 2.6 実地教育
    • 2.6.1 薬剤塗布板を用いての目視検査習熟
    • 2.6.2 調整タンク品種切り替え洗浄後の目視検査
    • 2.6.3 目視検査員としての適性評価
    • 2.6.4 調整タンク品種切り替え洗浄後の目視検査
    • 2.6.5 教育訓練完了確認評価法
    • 2.6.6 スキル登録

第6章 洗浄作業手順書作成のポイント

• はじめに
• 1. 洗浄バリデーションにおける検討事項
  • 1.1 洗浄バリデーションとは
  • 1.2 洗浄バリデーションにおける検討課題
• 2. 洗浄バリデーション戦略としてのワーストケース
  • 2.1 ワーストケースアプローチとは
    • 2.1.1 薬物に対するワーストケースの考え方
    • 2.1.2 含量の異なる製品(同一薬物を含む場合)に対するワーストケースの考え方
    • 2.1.3 装置に対するワーストケースの考え方
    • 2.1.4 洗浄確認場所に対するワーストケースの考え方
    • 2.1.5 微生物に対する考え方
  • 2.2 ワーストケース適用事例
• 3. 洗浄バリデーション作業手順書の作成
  • 3.1 作業手順書とは何か
  • 3.2 洗浄作業手順書の事例
• おわりに

第7章 PIC/S査察と洗浄バリデーションに対する要求事項

• はじめに
• 1. 医薬品GMPとPIC/S
  • 1.1 PIC/Sとは?
  • 1.2 PIC/Sの役割
  • 1.3 PIC/Sへの参加の意味
• 2. PIC/S医薬品製造GMPガイドライン
  • 2.1 医薬品製造GMP
  • 2.2 GMPのパラダイムシフトと洗浄バリデーション
• 3. PIC/SによるGMP査察と洗浄バリデーション
  • 3.1 洗浄バリデーションに関するPIC/S GMP査察のポイント
    • 3.1.1 洗浄バリデーションの計画
    • 3.1.2 洗浄バリデーションにおけるリスク分析
    • 3.1.3 洗浄バリデーションのプロセス開発
    • 3.1.4 洗浄バリデーションのプロセス管理パラメータ
    • 3.1.5 洗浄バリデーションで用いられる分析法のバリデーション
    • 3.1.6 分析結果の判断と残留限度値
    • 3.1.7 CAPAとチェンジコントロール
  • 3.2 PIC/S GMP査察に際しての洗浄バリデーションの確認ポイント
• 4. 日本のPIC/Sへの参加の意味と今後の対応
• おわりに

第5部 マルチパーパスプラントにおける具体的洗浄方法

第1章 マルチプラントにおける洗浄の位置づけ

• はじめに
• 1. 医薬品製造工場を取り巻く動向とその背景
• 2. 洗浄の重要性
• 3. 洗浄品質確保のための因子
• 4. 洗浄方法の見直し
  • 4.1 液体を扱う場合でのCIP,COP
  • 4.2 薬理活性の高い粉体を扱う場面でのWIP
• 5. 洗浄評価基準
• 6. 洗浄バリデーション負荷軽減の方策
• 7. 洗浄残留量の計算事例
• 8. 洗浄評価のためのツール

第2章 洗浄しやすい配管系・機器

• はじめに
• 1. 洗浄しやすい配管系
  • 1.1 流速
  • 1.2 配管のレイアウト
  • 1.3 配管の勾配
  • 1.4 配管分岐部
  • 1.5 継ぎ手部における溜まり
  • 1.6 ライニング配管における溜まり
  • 1.7 コールドスポット
  • 1.8 バルブの選定
  • 1.9 ホースの選定
  • 1.10 切替え部の洗浄
  • 1.11 ピグ配管
  • 1.12 配管構成部品
  • 1.13 設置環境
• 2. 洗浄しやすい機器
  • 2.1 反応釜
  • 2.2 反応釜内
  • 2.3 反応釜底部
• 3. 封じ込め設備における分解洗浄しやすい機器
  • 3.1 洗浄のために開放せざるを得ない封じ込め機器
  • 3.2 アイソレータ内に組み込まれる機器の設計
  • 3.3 大型封じ込め機器における洗浄性の改善
• おわりに

第6部 クリーンルームの洗浄方法

第1章 クリーンルームの種類と特性

• はじめに
• 1.空気浄化システムの概要
• 2.クリーンルームの種類
  • 2.1 インダストリアルクリーンルーム(ICR)
  • 2.2 バイオロジカルクリーンルーム(BRC)
    • 2.2.1 バイオロジカルクリーンルームの4つの原則
  • 2.3 バイオハザード対策用クリーンルーム
• 3.クリーンルームの規格と空調システム設計と管理
  • 3.1 クリーンルームの清浄度規格
    • 3.1.1 一般的なクリーンルーム規格
    • 3.1.1.1 米国連邦規格/FED-STD-209E
    • 3.1.1.2 ISO規格/ISO14644
    • 3.1.1.3 日本工業規格/JISB9920
    • 3.1.2 無菌医薬品製造施設におけるクリーンルーム規格
    • 3.1.2.1 三極GMP規格
    • 3.1.2.2 食品製造工場の微生物規格
  • 3.2 クリーンルームの空調システム
    • 3.2.1 クリーンルームの設計コンセプト
    • 3.2.2 ゾーニング
    • 3.2.3 空調システム設計
    • 3.2.4 クリーンルームの性能評価
    • 3.2.5 空調設備機器の保全管理

第2章 クリーンルームの清掃・洗浄・殺菌手順と清浄化方法

• はじめに
• 1.粒子(塵埃・汚れ)の発生源について
• 2.粒子(塵埃・汚れ)の清掃(除去)方法
• 3.クリーンルーム洗浄・薬剤殺菌
  • 3.1 クリーンルーム洗浄・薬剤殺菌の目的と洗浄バリデーション
  • 3.2 清掃・洗浄技術と手順
    • 3.2.1 作業手順
    • 3.2.1.1 養生
    • 3.2.1.2 洗浄
    • 3.2.1.3 回収
    • 3.2.1.4 薬剤と使用方法
    • 3.2.1.5 クリーンルームの薬剤による消毒の作業管理の実際
• 4.クリーンルームのガス殺菌の考え方と作業管理の実際
  • 4.1 クリーンルームの滅菌・殺菌について
  • 4.2 滅菌バリデーションとバイオバーデンの考え方
  • 4.3 ホルムアルデヒドガス殺菌
  • 4.4 各種殺菌剤使用方法手順
    • 4.4.1 噴霧、発生器などの準備(機器の搬入と養生など)
    • 4.4.2 噴霧器、発生器などおよび濃度・温度センサー、 分解または吸着装置、バイオロジカルインジケータ・ケミカルインジケータの設置
    • 4.4.3 各種機器による殺菌開始(噴霧、ガス発生)
    • 4.4.4 ガスなどの除去および分解装置の設置
    • 4.4.5 排気(終了)
  • 4.5 蒸気化過酸化水素ガス殺菌
    • 4.5.1 ネブライザー/エアロゾル噴霧
    • 4.5.2 ドライ方式
    • 4.5.3 ウェット方式
  • 4.6 過酢酸系除菌剤によるドライフォグ殺菌
  • 4.7 オゾンガス殺菌
  • 4.8 二酸化塩素ガス殺菌
  • 4.9 クリーンルーム環境殺菌に使用する5種の薬剤比較
  • 4.10 全ての殺菌作業の妥当性確認
• おわりに

第3章 無菌製造区域の滅菌・消毒の実際

• はじめに
• 1. ホルムアルデヒドと代替殺菌剤
  • 1.1 ホルムアルデヒドガス
  • 1.2 ホルムアルデヒド代替殺菌剤比較
    • 1.2.1 ホルムアルデヒドとオゾンの比較
    • 1.2.2 酸化を機序とする殺菌剤
• 2. オゾンの殺菌基礎試験データ
  • 2.1 オゾン滅菌のD値測定
    • 2.1.1 基礎殺菌試験用オゾンの曝露装置
    • 2.1.2 指標芽胞と培養
    • 2.1.3 D値とは
    • 2.1.4 D値を求める
• 3. CR内の滅菌バリデーション
• 4. オゾン微生物制御システム
  • 4.1 システムの概要
  • 4.2 室内オゾン濃度の推移
  • 4.3 CR内のオゾン拡散性と再現性確認
• 5. クリーンルーム内の無菌性確認
• 6. 耐オゾン性材料の選定
  • 6.1 オゾン曝露条件の設定
  • 6.2 耐オゾン性試験結果
• おわりに

第4章 クリーンルーム(CR)の入退室管理・作業員教育

• はじめに
• 1. CRの4原則
• 2. 人体からの発塵機構
• 3. 適性な服装・着用
• 4. 人の位置取り・適性な動作
• 5. 作業者への管理・教育の要点/注意点
• 6. クリーン手袋の着用方法
• 7. クリーンスーツの洗濯頻度・劣化
• 8. CR国際資格認証制度の動向

第7部 バイオ医薬品製造における洗浄方法

第1章 バイオ医薬品製造設備の洗浄バリデーション

• はじめに
• 1. 医薬品製造GMPと洗浄バリデーション
  • 1.1 GMPと品質保証
  • 1.2 洗浄バリデーションとは
• 2 各国のレギュレーションと洗浄バリデーションの考え方
  • 2.1 GMPにおけるパラダイムシフト
  • 2.2 洗浄バリデーションに関する日米欧(三極)の考え方
• 3. 洗浄バリデーションの内容
  • 3.1 洗浄プロセスの設計と開発
  • 3.2 洗浄対象設備
  • 3.3 機器・設備洗浄の原則
  • 3.4 洗浄バリデーションで考慮すべき因子
  • 3.5 残留許容基準設定の考え方
  • 3.6 バリデーションされた洗浄プロセスの管理

第2章 バイオ医薬品製造における洗浄バリデーションの実際

• はじめに
• 1. 洗浄バリデーションの計画と手順
  • 1.1 対象機器・設備
  • 1.2 リスク分析とブラケッティング
• 2. 残留許容限界値
  • 2.1 洗浄プロセス開発のためのサンプル選択
  • 2.2 洗浄プロセス開発のための機器・装置表面の評価
  • 2.3 実験室における洗浄プロセスの評価
  • 2.4 残留許容限度値の設定
• 3. サンプリング
  • 3.1 スワブサンプリング法
  • 3.2 リンスサンプリング法
  • 3.3 プラセボ法(ブランク・ラン)
  • 3.4 サンプリングの回収率の測定
• 4. 分析法とそのバリデーション
  • 4.1 分析法
  • 4.2 分析法のバリデーションとICH Q2ガイドライン分析能パラメータ及び頑健性の確保
• 5. 測定値と統計処理
  • 5.1 最大値と代表値
  • 5.2 平均値と代表値
  • 5.3 標準偏差
  • 5.4 シックスシグマ
• 6. 工程管理とベリフィケーション
  • 6.1 工程管理
  • 6.2 ベリフィケーション
• おわりに