医薬品、化学品開発の最終目標は商用生産にあり、原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程では絶対に避けられない部分である。プロセス開発にあたり、実験担当者、指導者は事前に熟知しておくべき項目が多数ある。
　本セミナーでは実験を行う前に知っておくべき基本的事項、パイロット、工場スケールでの製造に向けた実験の考え方、注意点、実験の計画法、データの収集法、データの評価法を説明すると共に実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したか開発段階に応じた事例を参考にわかりやすく説明する。

1. 医薬品 (原薬、中間体) 、化学品の開発とスケールアップ (基本的な考え方)
2. 実験を行う前に熟知しておくべき基本的事項 (順不同)
   • 試薬と工業原料の違い、試薬の規格
   • プロセスと原料、中間体の規格 (目的の品質の原料が入手できない (対応法) )
   • スケールアップで使用を避けるべき溶媒
   • 溶媒の特性と試薬の組み合わせ (例えば過酸化物ができないか?)
   • 乾燥終点確認の工程内試験 (カールフィシャー試薬の妨害物質)
   • 2成分系の共沸混合物 (水)
   • 汎用溶媒の静電気の緩和時間と半減期 (静電気事故対策)
   • 反応に混入する水の要因と除去法
   • 結晶多形の管理 (結晶形を区別する分析法)
   • 法律関係 (化審法、安衛法、その他)
   • 結晶化 (晶析) 工程がスケールアップ可能か判断する実験法
   • 化学プロセスで使用される水の規格
   • 実用試験 (use test) の重要性について
   • サンプル評価について
   • 実験検討とプロセスの経済的評価 (原単位について (原料費の試算) )
   • 溶媒和物・水和物の考え方、対応法 (脱溶媒法・脱水法)
   • その他
3. スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目 (安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他) とその対応策
4. 実験計画法による効率的なデータ収集
   1. スケールアップを前提とした実験計画の考え方
      • 事例1:プロセスの短縮 (7日近くかかるプロセス (反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥) を2日に短縮。)
      • 事例2:過酸化水素水による酸化反応 (危険性回避)
   2. スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法
      • 一つの化合物を例に合成ルートの決定から商用生産まで
5. スケールアップでの問題点 (実際の経験から) と対応策
   1. 開発初期 (実験室〜10Lスケール) の事例
      • 転位反応:1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。 (反応機構の理解)
      • アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造:1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。 (中間体の安定性)
      • カラム分離工程の回避:前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。 (結晶性誘導体)
      • ペントキシフィリン中間体の製法検討:文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。 (反応の理解)
      • 抗生物質の側鎖の製造:新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。 (安定性は変えられない)
      • その他
   2. パイロット試作 (200〜500Lスケール) での事例
      • ジクロルアセトニトリルの製造:設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。 (反応の理解)
      • アミノチアジアゾール誘導体の製造:設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。 (反応後の安定性確認)
      • 塩酸ペンタゾシンの中間体の製造:スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。 (中間体の物性は変えられない)
      • アミノチアゾール酢酸誘導体の製造:再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。 (必ず原因がある)
      • その他
   3. パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) での事例
      • Phase3試験後の製法変更:爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhase3試験が終わってしまった。 (反応の仕組みの理解)
      • 目標規格の原料が手に入らない:商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。 (原料調査の重要性)
      • 設備変更して反応の本来の姿がわかった:パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。 (原料中の強熱残分の影響)
      • アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。 (安定型と準安定型)
   4. 商用生産開始後の事例
      • 収量低下の逸脱:原料の溶解時間の影響 (原料と溶媒の相互作用)
      • 技術移転:季節の影響まで考えていなかった。 (湿度の影響)
      • 原料の純度をアップ:高純度の原料に切り替えた途端に逸脱 (不純物除去の仕組み)
      • 乾燥時間の管理:順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍 (10時間→20時間) になった。 (水和物の考え方)
• 質疑応答