第1部 改正GMP省令における毒性学的評価による洗浄バリデーション

～健康ベース曝露限界値の設定、目視検査、概略ステップ～

(1日目 13:00～16:30)

　共用設備では交叉汚染防止が必須である。最近発出された改正GMP省令では、PIC/Sのガイドラインにもとづき毒性学的評価による洗浄バリデーションが必要とされる。そのためのツールは「健康ベース曝露限界値」である。
　本セミナーでは、改正GMP省令の内容を概観したうえで、健康ベース曝露限界値の設定 (さまざまな物質のHBEL設定、データが少ない場合の対応などを含む) 、シミュレーション事例、目視検査、今後の洗浄バリデーションの流れ、 PIC/S関連ガイドライン・査察官用備忘録などについて説明する。

1. 改正GMP省令における毒性学的評価による洗浄バリデーション
   1. 改正趣旨
   2. 洗浄バリデーションの方向性
   3. 交叉汚染防止
   4. 専用化要件
   5. 省令が適用されない場合の共用製造
   6. 今後の洗浄実務に要求されること
2. 健康ベース曝露限界値
   1. 概要
   2. 健康ベース曝露限界値の定義・意味合い・用語
   3. 健康ベース曝露限界値の計算式
   4. 補正係数の設定
   5. 遺伝毒性物質
   6. 治験薬
   7. バイオ医薬品
   8. 洗浄剤
   9. 中間体
   10. 毒性データが限定されている場合の対処
   11. 健康ベース曝露限界値のバラつき
   12. 健康ベース曝露限界値を取り扱う上での留意事項
3. 健康ベース曝露限界値を用いた洗浄評価シミュレーション事例
   1. シミュレーション事例
   2. まとめ
4. 目視検査
   1. 目視検査の位置付け
   2. 目視で検出できるレベル
   3. 目視検出限界の設定方法論
   4. 目視検出限界をめぐる課題
   5. 目視検査を唯一の基準とすることの議論
5. 今後の洗浄実務
   1. 基本的な評価指標
   2. 今後における伝統的洗浄評価基準の取り扱い
   3. 洗浄バリデーションの流れ
   4. 洗浄の目標設定について
   5. 分析機器について
6. 洗浄にかかわるPIC/S ガイドラインの概要
   1. PIC/S 健康ベース曝露限界値設定のためのガイドライン
   2. PIC/S 健康ベース曝露限界値設定ガイドライン Q&A
   3. PIC/S Aide Memoire (共用設備における交叉汚染防止備忘録)
   4. PIC/S Aide Memoire (健康ベース曝露限界値の評価/利用に関する備忘録)
• 質疑応答

第2部 洗浄バリデーションにおける残留限度値とホールドタイム (DHT/CHT) の設定と根拠の考え方

(2日目 10:30～13:00)

　高薬理活性薬の上市増加とともに、交叉汚染リスクに関わる行政の注目度は高くなり、例えばPIC/S備忘録 (PI043 – 1) 等が発出されている。交叉汚染リスクに深く関わる洗浄バリデーションについても、残留限度値には毒性データに基づく健康ベース暴露限界値 (HBEL) が提唱され、また、遺伝毒性不純物の残留限度値にはICH Q7Mガイドラインも発出されている。しかし、HBELの算出は容易でないなど実務担当者は多くの悩みを抱えているのではないであろうか。
　第2部では、DHT/CHTならびに残留限度値の最近動向を中心に解説する。

1. 交叉汚染リスクへの対応が注目されている
   1. 最新GMPは企業の主体的活動を要請
   2. 要請されているPQS (医薬品品質システム) とは
   3. 汚染管理戦略の構築が必要
   4. 行政のアドバイス (PIC/S – GMP 第五章製造)
   5. 行政の視点 (共有設備内の交叉汚染に関するPIC/S備忘録)
   6. 非接薬部への配慮が必要
2. 洗浄対象物に思い込みをしない
   1. 洗浄バリデーションは専用設備でも必要
   2. 洗浄剤、微生物も洗浄対象
   3. 乾燥終了までが洗浄バリデーション
   4. 非日常的作業後の洗浄にも留意
3. ダーティホールドタイム (DHT) とクリーンホールドタイム (CHT)
   1. 厄介なのはCHTの設定
   2. CHTを実機で設定できる?
   3. ヒトの行動を管理しないと予期せぬ汚れが発生するかも
4. 残留限度値の設定
   1. FourmanとMullin論文の影響
   2. 0.1% (1/1、000) 基準とその問題点
   3. 10ppm基準とその問題点
   4. 0.1%基準とその問題点
   5. 目視限界基準
   6. Risk MaPPが提唱した毒性データの活用とその論点
   7. EMA (欧州医薬品庁) ガイドラインが主導へ
   8. 毒性はどうやって評価?
   9. 毒性発現臓器 (組織) は物質により特徴が
   10. 動物種で感作性に差がある
   11. 動物データの人への外挿による問題
   12. HBEL (健康ベース暴露限界値) の設定は専門知識が必要
   13. 査察官はHBEL値の妥当性を評価できる?
   14. HBELに関する動向
   15. ベンチマークドーズ法
   16. 毒性試験 (動物虐待) の見直しも
5. 不純物・分解生成物の限度量
   1. ICH Q3ガイドラインを適用できない遺伝毒性不純物はどうする
   2. 原薬中間体や開発初期段階の化合物はどうする
   3. ICH M7 (変異原性不純物) ガイドライン
6. 微生物 (発熱性物質) の残留限度値
• 質疑応答

第3部 洗浄の留意点、サンプリング方法と箇所の設定、回収率の測定

(2日目 14:00～16:30)

　手洗浄では再現性の確保が問題になる。洗浄対象物は易水溶性物質とは限らないが、その場合、どのような洗浄剤を使用すべきか。あるいは、スワブサンプリングの仕方や回収率テストの手法はどうあるべきか。「適正回収率」に至っては関係法規・ガイドラインに記載はない等々、実務者は多くの疑問や問題を抱え、試行錯誤を繰り返されているのではないだろうか。
　こうした実務者が抱える検討課題に焦点を当て、演者の経験を踏まえつつ、一緒に考えていこうという講座である。

1. 洗浄剤の残留限度値
   1. LD50からのNOELの算出
   2. LD50を用いることの議論と最新動向
2. 洗浄剤とCIP、COPの留意点
   1. 汚れの種類 (付着汚れ、皮膜状汚れ)
   2. 洗浄剤選定の留意点
   3. どのような洗浄剤・溶剤が使われているか
   4. 陰イオン系、陽イオン系、非イオン系、両性界面活性剤の概要
   5. アルカリ性、酸洗浄剤の概要
   6. CIP/COPの留意点
   7. 洗浄しにくい箇所 (Worst case Location) の例
3. サンプリング方法の留意点
   1. スワブ法はどの部位を拭き取るかが問題
   2. サンプリング箇所の設定例
   3. どこからどれ位サンプリング?
   4. 接薬表面積の算出例
   5. スワブ材/抽出液の選定
   6. サンプルの安定性に留意
   7. その他のサンプリング法
4. 回収率テスト
   1. 回収率テストの実施例
• 質疑応答