第1部 インシリコによる毒性評価の進め方と注意点

(2017年6月28日 10:00〜11:30)

　インシリコによる毒性評価の果たす役割が日々重要性を増している。規制当局もインシリコによる毒性評価を積極的に取り入れようとしている。また、毒性評価に適用される技術も多様性を増し、様々な研究分野の知識が必要となっている。
　インシリコによる毒性予測とはどんなものであるか。システムを用いた毒性評価実施において常に留意すべき点。毒性評価システムの毒性評価を最高のパフォーマンスで実施するにはシステムの特徴薬理活性仕組みを良く知り、さらに化合物の特徴や毒性の特性等を理解しつつ実施することが重要である。
　本講演では、インシリコによる毒性評価において、通常は議論となりにくい様々な留意点についてまとめてみる。

1. インシリコによる毒性評価とは
   1. インシリコによる毒性評価の基本となる三大要素
      1. インシリコ (コンピュータ)
      2. 化合物
      3. 毒性
   2. インシリコによる毒性評価の二大手法
      1. 化学多変量解析/パターン認識 (ケモメトリックス)
      2. 人工知能
   3. 二大手法の融合を実現する「機械学習」
      • 化学多変量解析/パターン認識 ⇔ 機械学習 ⇔ 人工知能
2. 三大要素間の連携技術
   1. コンピュータと構造式の連携
   2. 毒性データの扱い
3. 毒性評価支援システムを構成する基本機能
   1. インシリコ (コンピュータ) 関連
   2. 化合物関連
   3. 毒性関連 (毒性データの品質問題)
4. 化合物をインシリコで扱う時に生起する様々な問題点と限界
   1. 一元一項対応問題
   2. 異性体の扱い
   3. 立体情報の扱い
      • 2次元/3次元/4次元
5. 毒性評価支援システムの基本的アルゴリズムに基づく特徴や差異に基づく留意点
   1. 化合物表現の違い
   2. 毒性評価の精度と信頼性
      • 解析手法、人工知能の差異
   3. 化合物の種類
      • 一般化合物
      • ポリマー
      • 有機金属/錯体
6. 毒性メカニズム解明を目指したAOP (AdverseOrientedPathway) とインシリコの関係
   1. AOPとは
   2. AOP実施上でのインシリコとの関係 (EUでの定義)
7. 規制当局が提供するインシリコによる毒性評価に関する研究支援システム
   1. HESS;KATE (日本)
   2. QSARToolbox (EU)
   3. ECOSAR (USA)
• 質疑応答

第2部 化学構造の機械学習に基づく毒性予測

(2017年6月28日 12:10〜13:40)

　化学品・医薬品の化学構造から機械学習法によって毒性予測を達成するまでの流れを具体的に解説するとともに毒性予測に関する最新の知見を紹介する。

1. 定量的構造毒性相関
   1. 定量的構造活性相関と定量的構造毒性相関
   2. 予測モデル構築における注意点
2. 機械学習
   1. ランダムフォレスト
   2. サポートベクターマシン
   3. ニューラルネットワーク
   4. ディープラーニング
3. 有害性発現経路
   1. 有害性発現経路 (AOP) とは
   2. 毒性学の大規模プロジェクトUS – Tox21
   3. Tox21の目標とAOP
   4. AOPのウルトラハイスループットスクリーニング
   5. 大規模化合物ライブラリー
   6. PubChemによるTox21 – AOP関連活性データの活用法
4. 毒性予測コンペティションにおける機械学習
   1. 機械学習モデルの構築の実際
   2. 化学構造記述子計算
   3. 化学構造記述子の質と量
   4. 機械学習法の選択
5. 副作用データベースと毒性
   1. PMDA – JADER
   2. FDA – FAERS
   3. 副作用と毒性
• 質疑応答

第3部 QSARを活用した化学物質の毒性予測

(2017年6月28日 13:50〜15:20)

1. 化学品管理に関する世界的な動向
2. (Q) SARとは?
3. グルーピングアプローチ/Read – acrossとは?
• 質疑応答

第4部 化学物質管理におけるin silico 評価手法の活用

(2017年6月28日 15:30〜17:00)

　化学物質管理にin silico評価手法が求められる背景、主なin silico評価手法の概要並びに利点と課題、国内外におけるin silico評価手法の行政的な活用場面と新しい動向について解説する。

1. 化学物質管理にin silico評価手法が必要とされる背景
2. 化学物質管理で用いられる主なin silico評価手法
   1. (Q) SAR ( (定量的) 構造活性相関)
   2. Read – across (類推)
   3. TTC (毒性学的懸念の閾値)
3. 毒性データベースとin silicoツール
   1. ToxRef DB
   2. COSMOS DB
   3. HESS (有害性評価支援システム統合プラットフォーム)
   4. OECD QSAR Toolbox
   5. 市販の毒性データベース・in silicoツール
4. 日本国内におけるin silico評価手法の行政的活用へ向けた状況
   1. 化審法におけるin silico評価手法の活用
   2. 食品安全分野における取り組み
   3. 医薬品中に含まれる遺伝毒性不純物
5. 海外におけるin silico評価手法の活用状況
   1. ECHA (欧州化学品庁)
   2. US EPA (米国環境保護庁)
   3. EFSA (欧州食品安全機関)
   4. US FDA (米国食品医薬品局)
• 質疑応答