第1部. 特殊ペプチドの合成およびスクリーニングと細胞膜透過性における課題

(2017年4月13日 10:30～12:00)

　近年、ペプチド化学および分子進化工学の発展により、天然には存在しない多様な化学修飾を持つ「特殊ペプチド」の創製およびそのスクリーニングが可能になってきており、ペプチド医薬への期待が高まっている。本講座では、「特殊ペプチド」の創製技術について紹介すると共に、標的タンパク質に結合するペプチドの選択技術についても紹介する。また、ペプチド・タンパク質医薬が直面する課題として、細胞膜透過性に関しても検討する。

• 特殊ペプチドとはどのような分子か?
• リボソームによる翻訳反応と特殊ペプチド
• 多様な非天然アミノ酸をアミノアシル化するリボザイムFlexizyme
• FIT systemによる標的タンパク質に結合する特殊ペプチドの選別
• 変異リボソームとtRNAによるオルソゴナル翻訳システムの創製研究
• ペプチド固相合成法による特殊ペプチドの創製
• 標的タンパク質に結合する化学合成特殊ペプチドのスクリーニング
• より大きな特殊ペプチドを作製するためのタンパク質化学合成法
• 細胞内へ特殊ペプチドを運ぶための課題
  • 細胞膜透過性ペプチドは有用か?
• 質疑応答

第2部. インシリコ技術を活用したスクリーニングと医療機器表面でのペプチド設計

(2017年4月13日 12:45～14:15)

• ペプチドアレイとは
• ペプチドの数値化に関して
• アミノ酸インデックスとは
• 事例①:胆汁酸結合ペプチドの探索
• 事例②:タンパク質結合ペプチドの探索
• 事例③:細胞接着ペプチドの探索
• 事例④:ペプチドトランスポーター結合解析
• ペプチドからの拡張
• 人工血管などの副作用低減のための機能化分子としてペプチド設計
• 質疑応答

第3部. ペプチドミメティックを基盤とした創薬応用

(2017年4月13日 14:30～16:30)

　ペプチドを基にした中分子創薬研究によって、安全性が高く、微量で強力な薬効を有する医薬品の開発が期待できる。そのために、ペプチドが有する生理活性を維持し、その欠点を補うペプチドミメティックの活用は非常に有用である。

1. ペプチドとは
   • アミノ酸からペプチドの構造、特性
2. ペプチド性医薬品の特徴と現状
   • ペプチド素材、ペプチド性医薬品の製剤化、ドラッグデリバリーシステム
3. 中分子化合物の特徴
   • 中分子としてのペプチド
   • 環状ペプチド
4. ペプチドミメティック
   • ペプチドイソスター、ミメティックの概念
5. ペプチドミメティックを基盤とした中分子創薬
   • 一次/二次/高次構造上のペプチドミメティック
   • GPCR二量体を認識する分子メジャーと二価型拮抗剤
   • 急性骨髄性白血病治療薬、抗HIV剤
• 質疑応答

第4部. ペプチド医薬品のDDS技術による活性適正化と粘膜吸収促進

(2017年4月14日 10:00～11:30)

　多くのペプチド医薬品は、生体内への投与のされ方によって発現する活性が大きく異なる。目的の薬理効果を最大にするために、投与経路、投与速度、投与間隔などを最適化する必要がある。
　また、長期の継続投与を必要とする場合、長期放出制御型注射剤や自己投与可能な粘膜投与製剤と吸収促進技術が必要で、最新のDDS技術を用いた研究開発状況を紹介する。

1. ペプチドホルモンの投与法と作用モード
   1. 作用の最適化 (間歇投与、連続投与、刺激応答性投与)
   2. 商品化された医薬品の例
   3. LHRH誘導体
   4. インスリン誘導体
   5. GLP-1誘導体
2. ペプチドホルモンの粘膜吸収性
   1. 自己投与可能な医薬品
   2. 経鼻投与
   3. 経肺投与
   4. 舌下投与
   5. 経膣投与
   6. 経皮投与
   7. 粘膜吸収促進
   8. 機能性ペプチド
   9. 細胞透過性ペプチド
   10. タイトジャンクション開孔ペプチド
3. 刺激応答性放出システム
   1. インスリンポンプ
   2. 細胞治療
   3. 遺伝子治療
• 質疑応答

第5部. 免疫原性の予測およびリスク因子と臨床における有効性・安全性に及ぼす影響

(2017年4月14日 11:45～13:15)

1. 免疫原性とは
2. 免疫原性に関するガイドライン
3. 免疫原性が有効性に及ぼす影響
4. 免疫原性が安全性に及ぼす影響
5. 免疫原性評価のポイント
6. 免疫原性軽減戦略
• 質疑応答

第6部. N結合型糖鎖修飾技術を基盤とするバイオ医薬品の創製

(2017年4月14日 14:00～15:30)

N結合型糖鎖修飾によりペプチド/タンパク質は、血中安定性が飛躍的に改善する。更には、糖鎖修飾体の溶解性が向上すると共に、アグリゲーションおよび免疫原性が有意に減少する。

1. 化学合成ペプチド医薬
   • ペプチド医薬の利点
   • ペプチド医薬の展望
2. 高純度ペプチド/タンパク質の化学合成
   • ペプチド合成の原理
   • 副反応を排除したペプチド合成
3. ペプチド/タンパク質の半減期の改善
4. 糖鎖について
   • N結合型糖鎖の生産
   • 糖鎖ライブラリーの調製
   • ペプチド/タンパク質への糖鎖修飾
5. 糖鎖修飾ペプチドの応用例
   • 糖鎖修飾ソマトスタチンの開発
6. 糖鎖修飾タンパク質の応用例
   • 高機能型インターフェロンβの開発
• 質疑応答

第7部. 構造ゆらぎ制御による高親和性PD-1結合ペプチド医薬の創製戦略

(2017年4月14日 15:45～17:15)

　腫瘍微小環境で不活性状態のT細胞を再活性化するPD-1抗体医薬は、画期的ながん分子標的治療薬として臨床応用されている。しかし、その高額な薬価が問題となっており、安価に製造可能な代替ペプチドの開発が期待されているが、これまでにPD-1抗体医薬に匹敵する特異性と結合性を有した代替ペプチドは開発されていない。
　我々は、標的結合ペプチドを足場分子に組み込んで「構造ゆらぎ」を抑制することで、結合力が飛躍的に強くなることを明らかにしてきており、本講演では、高親和性PD-1結合ペプチドの創製戦略について、実例を交えて紹介する。

1. 抗体代替ペプチド医薬の開発
   1. 抗原結合ドメイン構造
   2. 相補性決定領域 (CDR) ループ
   3. CDRループ由来ペプチド
2. CDRループの構造ゆらぎと結合力
   1. 抗体の低分子量化に伴う結合力の低下
   2. MDシミュレーションによる構造ゆらぎ計算
3. CDRループを利用した抗体医薬代替分子の創製
   1. 蛍光足場タンパク質の開発
   2. 構造データベースを利用した足場分子探索
   3. CDRを組み込んだ抗体医薬代替分子の創製
4. PD-1結合ペプチドを利用したT細胞活性化抗体医薬の代替分子の創製
   1. ペプチドスクリーニングと分子設計
   2. アフィニティ・マチュレーションによる高性能化
• 質疑応答