第1章 適切な洗浄・洗浄バリデーション実施への基礎

- GMP及びValidationを徹底解説 –

• はじめに
• 1. GMPと洗浄・洗浄バリデーション
  • 1.1 GMP制定までの歴史
  • 1.2 GMPとは何か – GMPのプロセスとは –
• 2. GMPとValidation
  • 2.1 なぜValidationが必要になったのか
  • 2.2 Validationとは何か – なぜValidationは大変なのか –
  • 2.3 Validationの種類と実施のタイミング
  • 2.4 1987年のProcess Validation Guidelineのポイント
  • 2.5 Risk Managementに基づいたGMP,そしてValidation
• 3. ライフサイクルを通したProcess Validation
  • 3.1 1987年のガイドラインから2011年のガイダンスへ
  • 3.2 ライフサイクルを通した洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
• まとめ – GMPにおける10の黄金ルール –

第2章 リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーション

- リスクスコア化具体例,PDE/ADEからのリスク評価事例,ワーストケースアプローチなど –

• はじめに
• 1. リスクマネジメント (Risk Management) とは何か
  • 1.1 リスクマネジメントの基礎 – リスクとは何か –
  • 1.2 リスクマネジメントとは何か
    • 1.2.1 リスクアセスメント (Risk Assessment)
    • 1.2.2 リスクコントロール (Risk Control)
    • 1.2.3 リスクレビュー (Risk Review)
    • 1.2.4 リスクコミュニケーション (Risk Communication)
  • 1.3 リスクマネジメントと知識管理 (Knowledge Management)
• 2. リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
  • 2.1 洗浄・洗浄バリデーションにおけるリスクとは何か (リスク特定)
  • 2.2 洗浄・洗浄バリデーションにおけるリスクのスコア化
    • 2.2.1 洗浄・洗浄バリデーションのリスクマネジメント
    • 2.2.2 リスクマネジメントの具体例 (パラメーター,リスクスコア化など)
  • 2.3 洗浄・洗浄バリデーションリスクの評価
  • 2.4 洗浄バリデーション – Stage 3 – の内容
  • 2.5 リスクマネジメントプロセスに従った洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
• 3. ワーストケースアプローチと洗浄バリデーション
  • 3.1 ワーストケースとは何か
  • 3.2 洗浄バリデーションにおけるワーストケース
  • 3.3 アラートレベルとアクションレベル
• 4. リスクマネジメントとライフサイクルマネジメント

第3章 各国規制文書の「洗浄・洗浄バリデーション」比較

- 3極・PIC/S及び参照すべき情報源 –

• はじめに
• 1. 洗浄バリデーションに対する規制の歴史
• 2. わが国の規制文書に見る洗浄・洗浄バリデーション
  • 2.1 GMP省令
  • 2.2 GMP事例集 (2013年版)
  • 2.3 ICH Q7「原薬GMPガイドライン」
• 3. 米国における洗浄・洗浄バリデーション
• 4. EU – GMPに見る洗浄・洗浄バリデーション関係
• 5. PIC/S GMPに見る洗浄・洗浄バリデーション関係
• 6. Health Canadaのガイドラインに見る洗浄・洗浄バリデーション
• 7. オーストラリアにおける洗浄・洗浄バリデーション
• 8. WHOの洗浄・洗浄バリデーションガイドライン
• 9. ASTEMによる洗浄バリデーションガイド
• 10. 中国の規制文書である医薬品製造品質管理 (GMP) 規範
• 11. その他の洗浄・洗浄バリデーションに関する情報源
  • 11.1 Parenteral Drug Association (PDA)
  • 11.2 International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE)
  • 11.3 Active Pharmaceutical Ingredients Committee (APIC)
  • 11.4 Cleaning Validation Technologies
  • 11.5 Pharmaceutical Technology
  • 11.6 その他
• まとめ

第4章 洗浄バリデーションマスタープランと関連文書作成のポイント

- マスタープラン・実施計画書/報告書・指図記録書・Logbook及びData Integrity –

• はじめに
• 1. 洗浄バリデーションマスタープラン
  • 1.1 マスタープラン (Master Plan) とは何か
  • 1.2 洗浄バリデーションマスタープランの構成
• 2. 各種標準作業手順書 (SOP) 作成のポイント
• 3. 洗浄バリデーション実施計画書と報告書
• 4. 指図記録書原本 (Master Batch Record) 作成上のポイント
• 5. 装置使用記録 (Logbook) 作成上のポイント
• 6. 記録とData Integrity
  • 6.1 Data Integrityの重要性
  • 6.2 Data Integrity関連Q&A及び査察時の指摘事項

第5章 洗浄・洗浄バリデーション実践における13の検討課題

• はじめに
• 【検討事項1】 洗浄バリデーションの準備はいつスタートするのか
  • 1. 製造ラインの機能をどうするか
    • 1.1 専用製造ラインか,共用製造ラインか
    • 1.2 高活性物質製造用ラインか
    • 1.3 内服固形製剤製造ラインか,無菌製剤製造ラインか
  • 2. 治験薬製造ラインか
  • 3. 洗浄・洗浄バリデーションは開発段階からスタート – 装置設計とURS –
    • 3.1 ユーザー要求仕様書 (URS) 作成上のポイント
    • 3.2 装置のバリデーションとは何か
• 【検討事項2】 専用設備と共用設備の洗浄バリデーション
  • 1. 専用設備とは何か,その洗浄バリデーションをどうするか
  • 2. 専用設備とすることを検討すべきケース
  • 3. 共用設備における洗浄バリデーションとワーストケース
  • 4. 各種部品や用具の洗浄バリデーション
    • 4.1 装置の部品
    • 4.2 用具や容器
    • 4.3 残留性評価の分析に使用する各種器具
    • 4.4 作業者への対応
    • 4.5 製造室の床・壁・天井など
    • 4.6 洗浄室を通した汚染リスク
    • 4.7 作業衣を介した汚染リスク
• 【検討事項3】 残留性評価対象とは何か
  • (1) 薬物 (+分解物)
  • (2) 洗浄剤
  • (3) 微生物 (エンドトキシン)
  • (4) 添加剤 (賦形剤,色素他)
  • (5) 溶媒 (製造や洗浄に使用されたアルコールなど)
• 【検討事項4】 どの洗浄方法を採用するか
  • 1. 定置洗浄 (Clean In Place:CIP)
  • 2. マニュアル洗浄 (Manual Cleaning)
  • 3. 定置外洗浄 (Clean Out of Place:COP)
  • 4. プラセボ洗浄 (Placebo Cleaning)
  • 5. 使い捨て機器 (Disposable Equipment)
  • 6. 洗浄に使用される水
  • 7. ペニシリン製剤製造ラインの洗浄
• 【検討事項5】洗浄剤利用における課題
  • 1. 洗浄剤とは何か – 洗浄剤の基礎知識 –
  • 2. 界面活性剤とは何か
  • 3. 洗浄剤メカニズム
  • 4. 規制文書に見る洗浄剤
    • 4.1 GMP事例集 (2013年版)
    • 4.2 FDAの洗浄バリデーションに関する査察官向けガイド
    • 4.3 EU – GMPのGuideline Annex 15:Qualification and Validation
    • 4.4 PIC/S GMPの査察官/製造者向け推奨文書 (PI – 006 – 3)
    • 4.5 Health Canadaの洗浄バリデーションガイドライン
  • 5. 医薬品製造現場で使用される洗剤・洗浄剤の例
  • 6. 洗浄剤の残留限度値
• 【検討事項6】 4つのホールドタイム (Hold Time) とその設定方法
  • 1. Dirty (Equipment) Hold Time:DHT or DEHT
  • 2. Clean (Equipment) Hold Time:CHT or CEHT
  • 3. Sampling Delay Time:SDT
• 【検討事項7】 残留限度値設定とその計算方法
  • 1. Fourmanらの方法と計算方法
    • 1.1 Fourmanらの限度値の根拠
    • 1.2 Fourmanらの限度値の計算式
    • 1.3 Fourmanらの基準に対する企業の考え方
    • 1.4 限度値計算上の課題 – 接触表面積 –
  • 2. 毒性に基づく限度値の設定とその計算方法
    • 2.1 Fourmanの方法の問題は何か
    • 2.2 残留限度値の計算に使用される毒性パラメータと計算式
    • 2.3 PDEの計算例と課題
    • 2.4 PDEの値から残留限度値を求めるための計算式
    • 2.5 Bioavailabilityを考慮した残留限度値の計算方法
  • 3. 毒性に基づく限度値とFourmanらの基準に基づく限度値の比較
  • 4. 毒性に基づく設定上の課題
  • 5. 微生物・エンドトキシンの限度値設定
    • 5.1 微生物の残留限度値
    • 5.2 エンドトキシンの残留限度値
  • 6. 洗浄剤の残留限度値の計算方法
  • 7. 限度値設定に対するその他の方法
• 【検討事項8】 残留物のサンプリング – サンプリングが洗浄バリデーションのカギ –
  • 1. 残留物のサンプリング
    • 1.1 スワブ法 (Swab method)
    • 1.2 リンス法 (Rinse method)
    • 1.3 プラセボ法 (Placebo method)
    • 1.4 実生産法 (Finish Product method)
    • 1.5 溶媒法 (Solvent method)
  • 2. サンプリング場所の決定
  • 3. 残留物の回収率
• 【検討事項9】 残留物の評価方法 (リスクと機器分析)
  • 1. リスクと機器分析
  • 2. TOCを分析法として採用できるか
  • 3. LC – MS ( – MS) による残留物の分析
  • 4. IMS (ion mobility spectrometry) による残留物の分析
  • 5. 分析法バリデーション
• 【検討事項10】 残留性評価方法としての目視基準と利用に向けた課題
  • 1. 目視検査の役割
    • ① 限度値評価試験としての目視検査 (適格性評価が必須)
    • ② 洗浄終了時のプロセス確認としての目視検査 (日常的な確認)
    • ③ 専用ライン・キャンペーン生産、非接触部位での残留性確認のための目視検査
  • 2. 規制文書に見る目視検査
  • 3. アンケート調査結果に見る目視検査 (Visual Inspection)
  • 4. 目視検査に関するLeBlancの議論
  • 5. 目視検査による限度値確認と目視検査員の適格性評価
  • 6. 目視検査の活用
• 【検討事項11】 キャンペーン生産への対応
• 【検討事項12】 連続生産における洗浄・洗浄バリデーション
• 【検討事項13】 再バリデーションとContinued Process Verification

第6章 5つの製造現場における洗浄バリデーションの実際

- 原薬・無菌製剤・半固形製剤・高活性物質・CMO –

• はじめに
• 1. 原薬製造工場における洗浄バリデーション
  • 1.1 原薬の洗浄バリデーションに関する規制文書
    • 1.1.1 ICH Q7「原薬GMPに関するガイドライン」
    • 1.1.2 ICH Q7「原薬GMPガイドラインのQ&A」
    • 1.1.3 FDA Guidance for Industry Manufacturing, Processing, or Holding Active Pharmaceutical Ingredients
    • 1.1.4 APIC GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS
    • 1.1.5 APIC GMPs for APIs:“How to do” Document Interpretation of the ICH Q7 Guide
  • 1.2 原薬製造設備の特長と洗浄バリデーション
  • 1.3 残留物の確認手順 – 評価対象とサンプリング法 –
  • 1.4 ワーストケースとなるAPIとは
  • 1.5 残留限度値の設定
• 2. 無菌製剤製造工場における洗浄バリデーション
  • 2.1 無菌製剤製造ラインにおける微生物管理
  • 2.2 Steam In Place (SIP) とは
  • 2.3 無菌製剤製造エリアにおける洗浄バリデーションの例
• 3. 半固形製剤製造工場における洗浄バリデーション
  • (1) 処方成分
  • (2) 微生物汚染
  • (3) 残留限度値
  • (4) 半固形製剤のキャンペーン製造における洗浄バリデーション
• 4. 高活性物質取り扱い製造工場における洗浄バリデーション
  • (1) 高活性物質の定義と専用設備
  • (2) 高活性物質取り扱いエリアにおける洗浄・洗浄バリデーション
  • (3) 残留限度値の計算
• 5. CMO (Contract Manufacturing Organization) における洗浄バリデーション
  • 5.1 CMOにおける製造環境の特長
  • 5.2 CMOに対する洗浄を含む移管手順
  • 5.3 CMOにおける洗浄・洗浄バリデーション
  • 5.4 ワーストケースに対する考え方
  • 5.5 残留限度値に対する考え方
  • 5.6 治験薬製造への対応
• 6. その他の製造設備における洗浄・洗浄バリデーション
• 7. 参考図書

第7章 指摘事例と経験から導くFDA査察「洗浄・洗浄バリデーション」の実態

- PMDAとFDA当局における相違 –

• はじめに
• 1. 査察の法的根拠とその目的
  • 1.1 FDA査察の法的根拠と目的
  • 1.2 FDAにおける査察妨害に関するガイド
  • 1.3 FDAの査察方法 – システム査察 –
  • 1.4 FDAは洗浄・洗浄バリデーションの何を確認するのか
  • 1.5 日本における査察の根拠と目的
• 2. 査察のための事前準備
  • 2.1 全員参加体制の構築
  • 2.2 モック査察の実施
  • 2.3 通訳の手配
  • 2.4 査察室の確保と資料の準備
  • 2.5 第一印象が重要
  • 2.6 チャットシステムの活用
  • 2.7 各種資料の準備
  • 2.8 回答者の確保
  • 2.9 特別扱い
  • 2.10 余計なことを話すな
• 3. 実際の査察にどう対応するか
  • 3.1 査察スケジュール事例
  • 3.2 査察の手順
  • 3.3 査察中に回答者や関係者が留意すべき事項とその対応
  • 3.4 査察の問題点
• 4. 査察で指摘を受けた時の対応
  • 4.1 毎日のラップアップ (Wrap up)
  • 4.2 最終日のラップアップ (Wrap up)
  • 4.3 指摘を受けた場合の対応とEIRの発行
  • 4.4 Form 483に対する回答の留意点と回答事例
  • 4.5 PMDAの査察への対応
• 5. 査察で受けやすい指摘事項
• 6. 無通告査察とQuality Culture,そして医薬品品質システムへ
  • 6.1 無通告査察は何か
  • 6.2 医薬品品質システムとQuality Culture (品質文化)

第8章 【実現場からの質問】洗浄バリデーション関連の116※のQ&A (+50のQ&A追加)

• 1. 洗浄評価対象
  • Q1 EUのガイダンスには、薬物や製品が直接接触しない非接触部についても検討するよう記載されているが、つまりは非接触部位もバリデーションの対象にしなければならないのか?
  • Q2 洗濯機の洗浄バリデーションについてはどのように考えたらよいか?
  • Q3 洗浄確認の対象となる「用具」については、スコップ等の直接接触器具との認識で良いか?
    ※例:設備洗浄に使用するスポンジ/タワシ、洗浄後水を掃くワイパー等は残留確認を指摘される可能性はあるか?
  • Q4 洗浄バリデーション実施においては、装置1つ1つについても検証が必要なのか?
  • Q5 非無菌製剤での汚染対象物はどのようなものが挙げられるか?
  • Q6 分析に使用するメスシリンダーやフラスコの洗浄に対してもバリデーションは必要か?
  • Q7 ホースやパッキンの洗浄バリデーションが難しい理由は何でしょうか。
  • Q8 バイオフィルム形成が懸念される場合,洗浄においてどのような対応が必要か?
  • Q9 洗浄用のスポンジ,ブラシの管理方法は乾燥させればよいのか? 洗浄が必要か?
  • Q10 他工程で洗浄バリデーションされているパーツであれば,他の工程で初めて洗浄することになっても, 改めて洗浄バリデーションは不要か? (例えばパッキンや,ステンレス配管,ホースなど)
  • Q11 機器導入した時にどのタイミングで洗浄を行うべきか?
  • Q12 機器導入の時,どれが対象になるのかわかる指針がほしい。
  • Q13 現在,バイオ医薬品製造ラインにおいて,活性成分を不活化するためにアルカリ洗浄を実施している。
    この際に分解物が発生するが,この分解物についても評価が必要と考えるべきか?
• 2. 洗浄方法・清掃
  • Q14 GMP事例集では設定根拠へ考慮すべき要素として「当該洗浄方法の除去の困難さ」も挙げられているが、 具体的にどのようなことを指しているのか?
  • Q15 使用する装置にCIPやWIPの機能を設定すべきか?
  • Q16 手洗浄はどのようにして標準化することが可能であるか? (例:こすり洗いの強さなど)
  • Q17 手洗浄での洗浄バリデーションにおいて、どこまでの条件 (水の量、すすぎ回数、洗剤の量など) を設定する必要があるか?
  • Q18 製造室、廊下、保管室を清掃する場合の留意点を知りたい.
  • Q19 洗浄手順は標準化されるべきか?その場合の具体的例も知りたい.
  • Q20 スクリーンなどの洗浄及び洗浄確認が難しいパーツの洗浄方法についてどう考えたらよいか?
• 3. ホールドタイム (CHT/DHT)
  • Q21 CHT,DHTはValidationとして実施する必要があるか?明記されたGLはあるのか.
  • Q22 CHT,DHTを確実に設定しなければならない設備とそれほど必要のない設備の基準を知りたい.
  • Q23 CHT設定においても3回の連続したデータが必要となるのか?
  • Q24 CHTにおける評価項目事例にはどういったものがあるか?
  • Q25 CHTに関して,最終的に溶媒で置換するものは微生物による汚染リスクはないと考え以下運用をしたが、妥当であるか?
  • Q26 CHT の設定においては,テストピースでの検証が認められたとの事例を聞いたことがあるが, DHT の設定においても実機での検証が難しい場合,テストピースでの検証は同様に有効であるか?
  • Q27 DHT,CHT設定の際の参考として、具体的な日数等他社の動向が知りたい. (数日? or 数箇月?)
  • Q28 DHTにキャンペーン期間も考慮する場合、管理戦略をどのように考えたらよいか?
  • Q29 SDT (SamplingDelayTime) ・SHT (SampleHoldingTime) の管理について実際のところを知りたい.
    (時間に影響を受ける物質を指標成分とする時のみ評価すべきか、どの物質であっても評価する必要があるのか等)
  • Q30 ある査察において、CHTの設定はせいぜい4～5日と言われたとの話を聞いた.
    長くて2～3週間程を設定できればと考えていたが多すぎるか?
  • Q31 オートクレーブ滅菌する前にWFI洗浄した器具のCHTの設定を検討している.
    設定のため器具保管後の清浄性を調査しようと思うが,どのような評価項目を設定すればよいか?
    現状は,目視・エンドトキシンは必要、TOC・生菌数 (滅菌するため) ・導電率は実施しないことを考えている.
    評価の考え方や,選定方法についてアドバイスが欲しい.
  • Q32 CHTの検証については、菌の評価及びTOC等の評価で問題ないか?
  • Q33 DHTの評価項目は何になるか?
  • Q34 もしCHTを逸脱 (オーバー) してしまった場合、どのような対応が必要になるか.
  • Q35 衛生管理下にない状態でもCHTを設定する必要はあるか?またその場合の方法・手順についても知りたい.
  • Q36 生産休止中のCHTは必要か?リスクがあるのは生産中のみの場合、生産中だけを評価するのではだめなのか?
  • Q37 製造終了当日に洗浄することを規定する場合であっても,時間単位でDHTを規定するべきか?
  • Q38 洗浄有効期間の起点について他社の動向が知りたい (CHT:洗浄開始日or洗浄完了日,DHT:製造開始日or製造終了日)
  • Q39 多品目製造の治験原薬設備において,CHT及びDHTを設定しようと考えている.条件設定に向けた考え方を知りたい.
    
    • ① サンプリングポイントの設定場所,設定する際の指標となる考え方/根拠を知りたい
  • Q40 ②製造施設内において,衛生環境でモニタリングすべき項目はあるか?
    (例:CHT測定期間 (2箇月間) の前後において,部屋内の塵埃,菌数を確認する必要性など)
  • Q41 ③非無菌原薬の製造において、CHTの管理対象は何を設ければよいか? (例:菌,塵埃,その他) 判定基準の考え方は?
  • Q42 複数な化学構造の変換工程がある原薬の製造工程において,弊社洗浄方法を3工程の製造を例に示す.…… (中略) ……
    治験原薬は一度きりの製造の可能性があり上記の対応が実質困難で、DHTを設定しない工程も含む方向で考えている.
    • ① 工程3からフル洗浄間でDHTを設定しようと考えているが,査察等で指摘を受ける可能性はあるか?
  • Q43 ②工程終了から簡易洗浄までのDHT設定回避のための妥当理由があれば知りたい.
  • Q44 ③遠心機のような「非」封じ込め設備・装置の場合も必要であるか? 湿結晶が乾燥してしまうと施設内に曝露してしまうため,即時清掃が好ましいと考えている.
  • Q45 ④治験薬は1度しか製造しない可能性があり,洗浄ベリフィケーションを実施しているが、DHT設定は必要となるか?
  • Q46 定期的洗浄有効性確認の実施要否判断に、「期間」ではなく「モニタリング結果」により判断するという事例はあるか?
    またその場合のモニタリング項目を知りたい.
  • Q47 定期的洗浄有効性確認を行う推奨期間はあるか?
  • Q48 某国の査察で、テストピース検証による設定を認められなかった事例を聞いたことがある.このような事例は一般的か?
  • Q49 「CHT を支持する合理的な正当化ができるなら評価を1回にすることも可能」な場合の例として
    “製造現場 (部屋) が清浄に管理されている場合”ということは可能か?
  • Q50 CHT を設定する際に,1か月やそれ以上の長い期間をとりたい場合,全ての部品を1か月間以上放置というのは生産計画上無理であるため,ワーストケースとなる部品を選定し,その部品だけ放置しCHT の検証をできるだけ長くとる検証を行いたい。
    ワーストケースとなる部品を選定するためにはどのようなリスクアセスメントを行えばよいか?
  • Q51 装置A (製品aのみ製造している専用ライン) と装置B (製品bのみ製造している専用ライン) があり, 装置A とB の洗浄方法が全く同じで,機械のサイズもほぼ同じ場合,装置A で3ロットのCHT を設定し, その結果をそのまま装置B にも適用しても問題ないか?
    それとも,CHT の設定は製品毎に行わなければならないか?
  • Q52 プレフィルドシリンジ注射製剤 (有効成分と懸濁液用成分が配合されている) の懸濁用液成分に対するDHT 設定のために洗浄バリデーションは必要か?
• 4. 残留限度値・PDE値
  • Q53 毒性データに基づく残留許容値の不確実係数: F1,F3と同様F4も動物実験データから係数を設定すればよいのか?
  • Q54 当社では、不確実係数のF1～F5に関しインタビューフォーム等から情報を収集しPDEを算出しているが、バルサルタン錠のインタビューフォームでは、ラットによる反復投与毒性試験の結果が掲載され、生殖能試験で毒性が認められなかったが、妊婦への投与の項で胎児に毒性が発現したと記載があった.
    この場合、F4は、妊婦 (人) の結果を使用したほうがよいか?
  • Q55 2019年3月に発表されたドーピング禁止物質の混入について
    • 1) 某社は事前に毒性評価を実施していたのか?またドーピング指定薬物にも許容限度値のような設定値はあるのか?
  • Q56 2) 毒性閾値、洗浄基準値をクリアしても問題となったのはドーピング指定薬物だからか?
  • Q57 4つの基準の中の最も厳しい値を採用した場合、当局からその根拠を求められたことはあるか?
  • Q58 ASTM3106 – F3218に記載あるように、毒性学的評価をメインに設定するべきか? or 従来の評価項目 (10ppm、0.1%など) に追加すべきか?
  • Q59 CMOのため、製販からPDE値を提供されないケースが多い。
    長期収載品等でインタビューフォームに毒性試験の情報が十分に掲載されずPDE値が得られない場合であっても、カテゴリー4以上のものについては昨今のPDEを用いた基準値設定を行うべきであるか?
  • Q60 PDEからの残留許容値の設定について、原薬Aの毒性試験の情報がLOAELしか得られていない場合、算出式のF=5でLOAELをNOELに補正する係数との理解で良いか?
    NOELを用いることが出来れば、このPDEを用いた許容基準値は有用となるか?
  • Q61 PDEから残留基準値を設定する際、毒性データが十分でない場合のPDE設定に関して教えてほしい.
  • Q62 PDE値から1swab当たりの許容残留限度値 (μg/swab) へ変換する方法を知りたい.
  • Q63 一般に、毒性評価のPDE値 (公的な値) はどこから入手できるか?
  • Q64 PDEを算出する場合のデータ不足時等の追加係数はどのガイドラインを参考に判断すればよいか?
  • Q65 毒性情報がLD50のみの場合、どのように許容値を算出すればよいか?
  • Q66 仮にPDEを採用して安全係数をかける場合、その安全係数についても根拠が求められるのか?
    (※例:ICHQ3D (元素不純物) のガイドラインからPDEの30%を採用する等。
    この場合、そもそも洗浄に関するガイドラインからの引用ではないため、リリー基準を採用する方がより一般的なのか?)
  • Q67 共用設備を複数使用する場合、総面積を算出するとのことだった。つまり前製品で設備A→設備Bを使用、後製品で設備A→設備B→設備C→設備Dを使用する際、A+B+C+Dの総面積がワーストケースとなるが、前製品でC,Dを使用しないことが確定されていれば、A+Bを総面積として問題ないか?
  • Q68 現状設定している洗浄方法では限度値をクリアできない場合の対処法について知りたい.
    例えば、残留許容限度値は,同一ラインでの製造品目が増えること等で徐々に低下していくが,過去実施したCVの結果を下回ってしまった場合の対処はどうすれば良いか.
  • Q69 限度値の計算に使用している共用設備の表面積について:
    薬液の調製を同一設備の前製品と後製品で異なるバッチサイズ (液量) で使用している場合、共用面積は少ない液量となるのか?
    ※例えば調製タンクの表面積が15,000cm2、前製品製造時のタンク接触面積が10,000cm2、後製品製造時のタンク接触面積が1,000cm2の場合、共用面積は1,000cm2としてもよいのか?
  • Q70 個々の品目のPDE設定に関して、毒性学者による設定が難しい場合、算出に用いた根拠の資料等を残すことで対応は可能か?
  • Q71 算出した残留限度値が分析による検出限界以下となってしまった場合、どのような方法で残留量を確認するとよいか?
  • Q72 残留限度値の設定について、従来の3つの基準と毒性に基づく算出にて計4つを限度値候補として評価し、うち最も厳しい基準を採用すればよいとの考え方がある.
    つまり一度でも毒性評価を実施しておけば、厳しくする際の基準設定の根拠は当局からあまり求められないとの理解で良いか?
  • Q73 治験薬について、LD50の情報等が特に無い場合、シングルユースシステムでの製造を第一優先にした方が良いのか?
  • Q74 治験薬製造をする際の代表的な残留許容基準値の設定方法について知りたい.
    (情報が十分になくとも、毒性情報のLD50が得られる場合にはPDE値を無理やり算出し、目視限度基準と比較してワースト値を求め、残留許容基準値として採用する?)
  • Q75 接触総表面が大きくなり、検出限界以下の限度値となることが実際にある.この場合,どのように対応すべきか.
  • Q76 洗浄剤のPDE値はどこから入手できるか?もし入手できない場合はどのようにすべきか?
  • Q77 洗浄毎にサンプリングを行い残留限度値を評価する場合にもバリデーションは必要か?
  • Q78 非接触部分の残留評価を行う場合、許容値の設定 (飛散性の評価基準、洗浄後の評価基準) はどのように設定するべきか?
  • Q79 微生物の限度値として、何を参照すればよいのか?
  • Q80 基本、表面積は総面積から許容値算出しているが、外用剤については経皮から吸収されることから設備毎に算出している.
    さらに具体的な最小投与量が設定できないため、当該設備使用時の製剤の0.1%許容値として設定している.この考え方は問題はないか?
  • Q81 PDE などのデータがない場合,3極で受け入れられる毒性データはあるか?
  • Q82 限度基準について,10 ppm 基準,0.1%基準を設けてどちらか低いワーストの値を採用していたが, 現在,PDE (得られないものあり) を含めて,3種類のワーストで評価を行っている。
    PDE だけでは相当量の残留が許容される場合があるということだが,10 ppm 基準と0.1%基準を合わせて3種類のワーストというと,ワーストをとりすぎではないかと思う時がある。
  • Q83 残留限度値の評価とは,複数設備や複数工程をまたいで,製造ライン全体を通った製品への影響の評価という理解でよいか? 具体的な計算方法なども知りたい。EU のGMP には,以下のような記載があることは理解している。
  • Q84 MACO 計算時の分母に「次製品の一日最大投与量」が必要になるかと思う。
    この「次製品の一日最大投与量」の情報が得られない場合,毒性の値にデフォルト値を採用した場合においてもMACO の算出が難しいと思われるため,次製品の一日最大投与量の値が得られない場合について, そのデフォルト値があるかなど教えてほしい。
  • Q85 懸濁用成分に対して洗浄バリデーションを実施する場合,毒性データがが得られていないことから従来の考え方に基づいた限度値 (0.1%基準,10 ppm 基準又は目視基準) の設定で問題ないか?
  • Q86 原薬の製造ラインにおける残留限度値の計算において,次製品が原薬ではなく中間体の場合, 次製品の一日最大投与量が不明となる。そのため中間体から誘導される原薬のものを用いてもよいか?
• 5. 残留物評価・サンプリング
  • Q87 TOCまたはTCは、洗浄の有効性を評価する際に交叉汚染物質を検出するために許容される試験法であるか?
  • Q88 カプセル充填機内の残留物のチェック方法→スワブ式、リンス法、目視、もしくは別の方法で行っているのか?
  • Q89 スワブ由来のコンタミに関して、現在酸化チタンを洗浄指標として検討している.
    拭き取ったスワブを酸分解し、ICP – AESで測定する方法を考えているが、スワブ自体に微量のチタンが含まれているためブランクでもピークが出てしまう.
    この場合、酸化チタンは、洗浄指標として適切ではないと考えるべきであるか.
  • Q90 リンス法における添回収実験におけるワーストケースをどのように考えたらよいか?
  • Q91 リンス法での洗浄時、液中の残留物を測定し、それが規定値になるまで行っている.
    (例:4回で適合したなら4回、5回目で適合したなら5回でよしとする)
    実際、これは受け入れられる考え方であるか?
  • Q92 監査において、製剤の有効成分に加えてTOC測定を求められることが度々見受けられる.
    TOCで賦形剤などの残留確認をすることが求められるか?
  • Q93 洗浄バリデーション実施時のスワブポイント外で不適になった場合の考え方について教えて欲しい.
  • Q94 微生物の測定のサンプリング法について教えて欲しい
  • Q95 治験薬の1次包装で洗浄バリデーションが必要だが,分析試験を含め対応が難しい。
    洗浄のベリフィケーションとしてどのようなことをすればよいか? TOC による残留有機体の測定も必要か?
  • Q96 「微生物とエンドトキシンの汚染によるリスクが,洗浄バリデーションプロトコールを作成する際に検討されなければならない。」とあるが,エンドトキシンのスワブ法の例があれば教えてほしい。
  • Q97 洗浄バリデーションのサンプリングに関する教育訓練などは,QC がサンプリング者に対して実施するのが望ましいと聞いたが, スワブ法などのサンプリング技術はQC が把握しているのが一般的であるためという理解で合っているか?
  • Q98 工程をリンス法にて評価せざるを得ない際に,評価する方法としては,定量法に加え,水質試験 (TOC・導電率・pH・エンドトキシンなど) について実施するのは1つの方法として有効か?
  • Q99 他社から洗浄バリデーションの評価方法について確認を受けた事例だが,「TOC の残留炭素量から算出した製品残留量について統計処理を行い,t 分布 (危険率5%) における母集団平均の推定区間上限値が,設定した許容限度値以下である時適合とする」という判定方法は正しいか?と確認を受けた。
    洗浄バリデーションにおいて,判定に当たり統計処理を実施した方がよいか?
  • Q100 以下のコンセプトは妥当か?
    API はカプセル成形後はカプセルに内包されるため,機器に接触することがなくなる。このため,API を含む内容液接触部を洗浄評価対象とし,カプセル成形後の機器は対象外としている。なお,カプセル成形後にも稀に内容物がカプセルから漏出することがあるが,その量は少ないので,拭き取り清掃後に目視確認をして次製品に使用可能としている。
  • Q101 金網でできたパーツについて,表面積の算出方法や適切なサンプリング方法はどのような方法か?
  • Q102 油脂成分を扱った設備について,TOC での評価は可能か?
  • Q103 洗剤・色素などの毒性情報,分析方法がないものについて,どういう評価をすることが適切か?
    導電率測定で評価しようと考えたが,検量線は引けるものの,検体では夾雑物の影響で導電率での定量が難しい。
  • Q104 洗剤の残留確認,発泡による確認での評価は可能か?
  • Q105 残留物の評価法として,酸性,アルカリ性の洗剤について,pH確認での評価は可能か?
• 6. 回収率
  • Q106 スワブ法の補正率をどのように設定しているか,他社の動向を知りたい. (何人で検証?,n数?等)
  • Q107 スワブ法での回収率が悪い場合、補正係数をかけることをどの程度許容されるか?
  • Q108 スワブ法における回収率の確認において、必ずn3が必要なのか?70%程度以上の回収率であれば、n1でも問題ないか? またn3が必要であった場合、どの程度のその相対標準偏差が必要なのか?
  • Q109 スワブ試験のSUSの回収率の検証にて、十基の材質はSUS304、SUS316など、いくつかの種類がある。
    回収率を検証する際に、それぞれの材質で回収率を検証することが必要か?
  • Q110 当社で用いる製造設備の材質は数十種類存在し、各製剤にて全材質に対し回収率試験を実施すると膨大な時間を要する.
    全ての材質、全ての製剤に対して回収率を求めるのが理想だとは思うが、以下のワーストケースアプローチは可能であるか?
  • Q111 回収率を測定する際に、当社ではSUS板に薬液を塗布・乾燥後、実際に使用するスワブ材及び抽出操作を行っているが、塗布する溶液から算出される残留基準値が、HPLC等で検出限界付近であるケースも多々ある.
    この場合、抽出液の濃度はあくまでも想定される残留基準値を使用して行うのが良いのか?
  • Q112 査察において、標準液による回収率の検討ではなく、製剤を使用した回収率の検討が必要との指摘を受けた.
    製品の特性上、以下の対応にならざるを得ないが、適切であるか?
  • Q113 スワブ法の回収率の確認に関して,基準では3回の繰り返しとしているが,同じ人でもよいか?
• 7. 目視確認
  • Q114 「目視で清浄」について、どのように確認すべきか?その判定基準を洗浄作業員へどのように理解させればよいか?
  • Q115 EU – GMPの「10.洗浄バリデーション」項目内の10.2には、“清浄度の目視確認は、洗浄バリデーションにおける許容判断の重要な要素であるが、一般的には、この基準のみを使用することは許容されず、許容される残留結果が得られるまで、繰り返し洗浄および再試験を行うことは許容できる方法とは考えられない. “との記載がある。
    では、バリデーションではなく通常生産時の管理として、目視確認した時に洗い残しがなくなるまで洗浄し、日常管理するというのは可能であるか?
  • Q116 スワブ結果では、残留許容基準より十分低い値でも,人によって許容基準よりも低いレベルまで目視で検出できる場合がある.
    上記状況にて目視不適であった場合,その洗浄手順は不適とすべきか.
  • Q117 ルーチン製造後の目視確認にて、作業者の目視確認適格性の評価は必須か?またどのくらいの頻度で行う必要があるか?
  • Q118 日々の洗浄後の目視確認をする作業者クオリフィケーション・適格性確認の手法はどのように行うべきか?
    テストピースに代表の薬剤を既知量添加の場合、照度や検査時間、使用テストピースは製造設備の主要な材質でOKか?
• 8. バリデーション
  • Q119 【定期的な再バリデーションについて】

***バリデーションは原則3回 (ロット) と聞くが、再バリデーションにおいても各設備で3回の検証が必要なのか?

• 弊社では定期的な再バリデーションを5年の頻度で実施しているが、どの程度の頻度であるべきか一般的な傾向を知りたい.
  (「ライフサイクルを通じた～」という文言を良く耳にするようになったが、実際にはどの様に考えれば良いか悩ましい.)

• Q120 ワーストケースでのDHTの設定やサンプリングポイントの確認等、設定根拠のデータ取得に関しても、3回のバリデーションが必要であるか?
  (その後の実製造時での洗浄バリデーションは3回行う予定である)
• Q121 洗浄プロセスがバリデーションの対象であることは理解しているが、毎回洗浄後に適切に残留評価しているのであれば恒常的に品質を保証することができているといえるため、バリデーションは必要ないといえるのではないか?
• Q122 弊社の原薬は他社において無菌製剤に使用される場合があるためバイオバーデン管理項目として微生物とエンドトキシンがある。厳密には無菌原薬ではないが,「無菌医薬品の無菌性保証に係る工程に関しては,製造プロセスの稼動性能が製品品質に直接影響を与えるおそれがあることから,製品品質の照査の結果にかかわらず定期的に再バリデーションを実施すること。」と定められているということだが,バイオバーデン保証品について定期的な再バリデーションを今後行っていく必要があると考えたらよいか?
• Q123 安全性に問題のない第三類のOTC 医薬品であり,且つ配合成分が全て水溶性の医薬品の場合,残留を確認する成分の選択基準をどのように考えればよいか? これまでは配合量が多い成分が残留しやすいと考えられることから,配合量が多い成分を選択している。
• Q124 乾燥時間の変更などがあった場合の再バリデーションは必要か?
• Q125 1つの装置を使用して複数の原料を取り扱う場合,原料のうち,洗浄しにくいワースト評価でよいのか? 分類して評価した方がよいのか?
• Q126 小さなパーツも洗浄バリデーションすべきでしょうか?
• Q127 洗浄バリデーションをできるだけ効率的に行う方法を知りたい。
• Q128 新しい添加剤が加わる場合で,洗浄性に影響を及ぼさないと考えられる場合は,再バリデーションは不要か?
• Q129 例えばビタミンE 溶液において,ビタミンE 濃度が少しでも濃くなる変更があった場合には,改めて再バリデーションが必要か?
• Q130 同じ材質でも形状や大きさが異なる場合,常識的に洗浄性が同じと考えられる場合でも,個別に洗浄バリデーションが必要か?
• Q131 材質・形状・大きさなどで過去に洗浄バリデーションされたもののデータベースを作り,材質・形状・大きさがその範囲に入るものや,同様に洗浄できると類推されるものは確認不要としてよいか?
• Q132 Continued Process Verification と製品品質照査とは,どう違うのか?
• Q133 バリデーション終了後も定期的な検証が必要として,弊社では1回/3年の頻度を設定している。
  3年毎の間隔を設定した時は,特別な根拠なく実施している。定期的な検証の他社事例,設定する場合の根拠となるものがあるか?

• 9. リスク分析・リスクマネジメント
  • Q134 リスク分析に基づいてグルーピングを行い、代表品目のみで洗浄バリデーションを実施することは許容されるか?
  • Q135 製造装置のワーストケースはどのように考えるべきか?構造等を点数化しにくい装置はどのようにリスク評価を実施するか?
  • Q136 リスクマネジメントでのリスク特定時、特性要因図を利用する場合、4Mはどのような評価項目を追加すればよいか?
• 10. 文書・記録
  • Q137 洗浄の記録として、どこまで記録をすることが求められるのか? (使用した器具、洗剤、洗浄溶媒 (流量・時間・水温) など) .
    手洗浄の記録とCIPの記録で求められる内容の詳細は異なるとは思うが、全体としての考え方を知りたい.
  • Q138 洗浄記録の範囲:運搬台車の車輪を洗浄した記録まで必要なのか?また運搬台車の管理も必要か?
  • Q139 洗浄バリデーションマスタープランの個々の記載事例を知りたい.
  • Q140 洗浄記録として、洗浄した記録は残しているが、洗浄後に目視確認をした記録まで残していない.
    本来、洗浄行為としては洗浄後の目視確認までを一連の作業とすべきであるか?状況は以下の通りである… (省略)
  • Q141 先日お客様から洗浄済みの装置が使用前にクリーンであることを確認しているか?という質問があった。
    弊社では洗浄完了後に定められた方法で洗浄が完了したことを「洗浄記録」に工程責任者が確認し洗浄済みであることを記録しており,通常生産計画に従い生産は洗浄日当日ではなく翌日以降となるため,改めて使用前にクリーンであることは確認していない。
    FDA のガイドラインなどで使用前の確認をすることが要件されているのか? また,どのような記録でどのような点を確認することが想定されているのか?
    (Logbook に運用で実施している目視確認結果を記録することであれば対応可能な状態である。)
    なお,Logbook は主要機器・装置について活動記録 (清掃,メンテナンス,生産など) を残しておくための日誌のようなものという認識である。日誌の定義では1日の業務の記録であるため,日報として1日毎に確認者が日付とサインを記入するのが正しい運用方法か? あるいは時系列で記入し,ページが埋まったら確認者が日付とサインを記入し新しい様式を使用するのが正しい運用方法か?
• 11. キャンペーン生産
  • Q142 キャンペーン生産時の洗浄バリデーションは、必ず全製品で実施するべきであるか?
  • Q143 キャンペーン製造数の検証回数について,なるべくなら少なくしたいところであるが、実際どの程度の実施が必要であるか?
  • Q144 連続製造 (キャンペーン製造) はスケール関係なく何ロットでも問題はないか?
  • Q145 キャンペーン生産時にロット間の洗浄を行わない場合、ロット間の残渣が気になっている.
    ロット間の残留評価を行う場合、残留許容値はどのように設定するべきであるか?
  • Q146
    キャンペーン製造の最大ロット数設定の際、根拠に用いる洗浄バリデーションのデータを繰り返し3回取得することが難しい. この場合の考え方は?
• 12. 専用ライン
  • Q147 専用設備での洗浄は必要か?
  • Q148 原料を切り替えた時に洗浄は必要か?
  • Q149 専用設備を洗浄する時の評価対象は何か?
  • Q150 専用設備の洗浄は、原料仕込みから製品までのすべての工程で必要か.精製工程のみではだめなのか?
  • Q151 専用ラインでの洗浄バリデーションの評価対象はどのように設定するべきか?
  • Q152 専用ラインであるが、残留性を評価するように指摘を受けた.この場合、残留限度値をどのように設定したらよいか?
• 13. 微生物管理
  • Q153 非無菌施設/設備において、「菌管理」の必要性はどの程度あるのか?
  • Q154 無菌製剤製造エリアの洗浄バリデーション実施における留意事項を教えて欲しい
  • Q155 CHT を設定する際に,微生物に関する試験を行う場合,何かよい指標はあるか?
• 14. その他・医療機器
  • Q156 「機械や部品の劣化」を気にする場合、「機械」「部品」の予防保全は必要か?
  • Q157 PIC/S GMP PartIの5.22には「交叉汚染の対策とその効果を定期的に照査すべき」との記載がある.
    この「照査」とは再バリデーション実施のこと?または、交叉汚染が実際に起きていないかを確かめるため、
    製造した製品に前回製造した製品の混入が許容値以下であるかどうかを製品を実際に検査して調査するとの意味か?
  • Q158 洗浄作業員に対する教育訓練方法の良い具体例が知りたい.
  • Q159 医療機器に対する洗浄バリデーションについて、どのように考えたらよいか。
  • Q160 単回数の使用を見込んでる脊椎インプラントについて、洗浄バリデーション実施の際に参考すべき業界ガイド等の推奨はあるか?
    (例:再使用を鑑みたAAMI TIR30を参考とすべきか、又はISO19227のように整形外科用インプラントのクリンネスの要求事項を参考とすべきか、等)
  • Q161 現在,滅菌済み医療機器の製品化に携わっているが,滅菌済み製品は初の取り組みでわからないところが多々ある。
    製造現場をクリーンルームにしてクリーン度を管理すればよいかと考えていたが,クリーン度はあくまでもパーティクルのみ対象とされており,微生物や飛散物 (有機物の飛沫) が応用できるのかが疑問である。この点について,どう考えるべきか?
  • Q162 部屋の清浄を管理する具体的な方法にどんなものがあるか?
  • Q163 定期的な洗浄バリデーションの省略に関連して,手洗浄の場合の定期的な再評価について,教育訓練記録があれば十分か?
  • Q164 2021年8月1日の改正GMP 省令の施行より,マスタープランは文書体系の中で必須で製品標準書などはなくなり,SOP の中に記載とあったが,製品の文書体系とは異なり,こちらは洗浄バリデーションのみか?
  • Q165 高活性物質を取り扱った作業室の評価方法として,作業者暴露の観点で,残留をどのような評価方法で評価できるか? できるだけ簡便な方法はないか?
  • Q166 一施設 (工場) 内に,GMPエリアとnon – GMPエリアを,同時に設置することは可能か? もし可能ならば,何かそのための条件があるか?