第1部 日本特有の信頼性の基準の考え方・問題事例と海外データ活用

第1章 日本特有の非GLP試験における信頼性確保の考え方・留意事項

～GLP/GMPとの比較・相違と試験効率化に向けて～

• はじめに
• 1. 信頼性の基準の発足理由
• 2. 社内の信頼性の基準のシステム構築
  • 2.1 各社のシステム構築の流れ
  • 2.2 施設をマネジメントする者
  • 2.3 試験の責任者
  • 2.4 QC/QA
• 3. 信頼性の基準とGLP/GMPとの相違
  • 3.1 施設をマネジメントする者
  • 3.2 試験責任者
  • 3.3 QA
  • 3.4 手順書 (SOP)
  • 3.5 試験計画書と最終報告書
  • 3.6 機器
    • Column ValidationとVerification
  • 3.7 試験の一部委託
  • 3.8 被験物質 (標準物質)
  • 3.9 その他
• 4. 過去の適合性調査から今へ ～調査形式の移行～
  • 4.1. 信頼性の基準発足当初
    • Column 委託試験の適合性書面調査
  • 4.2. その後
  • 4.3. 現在
    • Column 今後の調査
    • Column 伝えたいこと
• 5. データインテグリティー (DI) ～信頼性の基準への影響を考える～
  • 5.1 DIとは
  • 5.2 DIの影響
    • 5.2.1 経営層の関与
    • 5.2.2 生データの定義
    • 5.2.3 ブランクフォームの管理
    • 5.2.4 アクセス制限と監査証跡
  • 5.3 信頼性の基準とDI
• 6. 試験の委託 (国内CRO・大学施設・海外CRO)
  • 6.1 国内CROの現状と監査
  • 6.2 海外CRO:委託時に苦慮する点と対応
  • 6.3 大学施設での実施・委託
• 7. 記録の取り方:苦慮したケースと学んだこと
• 8. データのねつ造、隠匿、隠蔽と内部告発
  • 8.1 不都合試験の隠匿
  • 8.2 バックデート
• 9. SOP
  • 9.1 SOPに記載されていないこと ～CMC分野と薬理試験・薬物動態試験での考え方の違い～
• 10. チェックリストの効果的な利用
• 11. QCとQA
  • 11.1 CとQAの関係性
    • Column CAPA
  • 11.2 QCとQAの実施タイミング
• 12. CMC分野とGMP
  • 12.1 DIの導入の可能性
  • 12.2 ICH Q9とQ10
• 13. 科学性と信頼性
• おわりに

第2章 CMC試験における信頼性基準適用の考え方と問題事例

• はじめに
• 1. 申請資料の信頼性の基準について
  • 1.1 正確性
  • 1.2 完全性・網羅性
  • 1.3 保存
  • 1.4 データインテグリティとの関係
• 2. 申請資料の信頼性の基準が制定された背景
  • 2.1 ソリブジン事件
  • 2.2 申請資料の信頼性の基準の制定
• 3. 問題事例
  • 3.1 「正確性」に関する問題事例
    • 例1. 試験報告書では詳細に試験方法が記載されているが、生データには記載がない
    • 例2. 生データなどに試験番号の記載がない、あるいは試験番号の誤記
    • 例3. 試験結果に計算間違いがある
    • 例4. 分析機器の定期点検がなされていない (点検忘れ)
    • 例5. 標準品、試薬、試液などの有効期限切れ
    • 例6. 管理温度の逸脱
    • 例7. データや試験報告書の確認 (チェック) や承認の不備
  • 3.2 「完全性・網羅性」に関する問題事例
    • 例8. 再測定や不採用データに関する問題事例
    • 例9. クロマトグラム番号に欠番がある
    • 例10. 合格するまで再測定している
    • 例11. クロマトグラムを再解析したが、初回の解析データがない
    • 例12. 生データに関する問題事例
    • 例13. 機器に付属したコンピュータ及び電子データの管理に関する問題事例
  • 3.3 「保存」に関する問題事例
    • 例14. 資料保存施設で記録類を管理していない
    • 例15. 資料保存庫内の保存資料が探し出せない
    • 例16. 資料保存施設の環境
    • 例17. 記録の不備、資料保存責任者の機能不全
    • 例18. 電子データの保存の不備
• おわりに

第3章 海外CROへの試験委託時の効果的な施設調査のコツ

～実経験に基づく海外施設の実際と海外データ利用時の考え方～

• はじめに
• 1. 海外のCROを利用するケース
  • 1.1 プロジェクト導入のケース
  • 1.2 外資系企業のケース
• 2. 海外の大学
  • 2.1 大学施設のGLPと信頼性の基準
  • 2.2 Non-GLP大学施設とのコミュニケーション
• 3. FDA申請について～FDA-GLP観点の重要性～
  • 3.1 FDA Form 483
  • 3.2 EIR
  • 3.3 Warning Letter
    • Column FDA査察の特徴
    • Column FDA査察報告書の指摘グレード
• 4. 海外からの導入プロジェクト～海外で既に実施した非GLP試験を日本申請する場合～
  • Column 中国申請も考えた場合
• 5. 海外CRO調査のチェックポイント
  • 5.1 チェック項目～各項目の留意事項とポイント～
    • 5.1.1 Introduction (Confirm answer)
    • 5.1.2 Regulation
    • 5.1.3 Communication
    • 5.1.4 Computer System
    • 5.1.5 Sub-contract
    • 5.1.6 Organization and Personnel
    • 5.1.7 Facility management
    • 5.1.8 Study Director (SD)
    • 5.1.9 Quality Assurance (QA)
    • 5.1.10 Facility
    • 5.1.11 Animal Care
    • 5.1.12 Equipment
    • 5.1.13 Standard Operation Procedure (SOP)
    • 5.1.14 Reagents and Materials
    • 5.1.15 Test Article
    • 5.1.16 Protocol
    • 5.1.17 Conduct of study
    • 5.1.18 Final Report
    • 5.1.19 Storage and Retrieval of Record and Data
    • 5.1.20 Other
• 6. 海外データと適合性書面調査
  • 6.1. 以前の調査
  • 6.2. 最近の調査傾向
• 7. 海外CRO施設調査
  • 7.1. 事前の質問
  • 7.2. 訪問調査
• 8. 海外施設の注意点
  • 8.1. M&Aによる資料紛失・廃棄
  • 8.2. M&Aによる試験責任者の不在
• 9. データインテグリティー (DI) ～信頼性の基準への影響と海外施設の現状～
• 10. CMC分野について
• おわりに
• Column 語学がダメでもチャレンジ

第2部 海外導入品におけるデータ利用とCTD作成・申請時の留意事項

第4章 海外導入品の国内申請でのデータ利用の課題・対応【非臨床】

• はじめに
• 1.国内試験と海外試験の課題
  • 1.1 欧米規制からみた信頼性基準の課題
  • 1.2 日本独自の規制
  • 1.3 海外試験を信頼性基準に対応
• 2.国内規制的な信頼性基準
  • 2.1 非臨床試験における試験の質
  • 2.2 企業創薬体制と試験の質の保証
  • 2.3 非臨床試験での効率的な質の保証
• 3.新薬の価値の形成
  • 3.1 規制的観点からみた信頼性基準の理解
  • 3.2 新薬の価値
  • 3.3 新薬の価値を支える信頼性の基準
• 4.海外データの効率的な利用
  • 4.1 海外から新薬の導入
  • 4.2 海外施設での「信頼性の基準」
  • 4.3 効率的な海外データの利用
• おわりに

第5章 海外導入品の国内申請における留意事項・対応【CMC】

• 1.はじめに

第1節 海外導入品の国内申請:申請・審査対応・管理体制等 ～導入元,導入先での対応～

• 1. 申請資料作成上の一般的な留意点
  • 1.1 医薬品製造販売申請書 (申請書)
  • 1.2 Master File (MF)
  • 1.3 CTD
    • 1.3.1 M2項
    • 1.3.2 M3項
    • 1.3.3 A項
• 2. 導入形態
• 3. 導入時期
  • 3.1 Phase1 (P1) 以前
  • 3.2 P1以降～P3まで
  • 3.3 P3以降～申請まで
• 4. 作業分担
  • 4.1 導入元
  • 4.2 導入先
• 5. その他の対応事項
  • 5.1 導入先における第三者機関の利用
    • 5.1.1 製造,包装を委託する場合
    • 5.1.2 試験を委託する場合
  • 5.2 導入先における製造作業実施上の課題
  • 5.3 各種試験 (受け入れ試験、出荷試験) 実施上の課題
  • 5.4 カルタヘナ法への対応
  • 5.5 導入製品の輸送上の課題
    • 5.5.1 輸送中の温度、衝撃管理
    • 5.5.2 輸送にかかわる規制上の課題
• 6. 管理体制構築への対応
  • 6.1 導入先における体制構築上の留意点
  • 6.2 導入元
• 7. 開発スケジュール管理のポイント
• 8. 会議を開催する上でのポイント
• 9. 日常の通信の重要

第2節 海外導入品のCMC申請資料作成:医薬品製造販売申請書、CTD、MF等

～各CMCパートでの製造販売承認申請書,CTDなど申請資料への対応～

• 1. 原薬
  • 1.1 MF
  • 1.2 製造販売承認申請書 (申請書)
  • 1.3 CTD
• 2. 製剤
  • 2.1 申請書
  • 2.2 CTD
• 3. 添加剤 (原材料)
  • 3.1 申請書
  • 3.2 CTD
  • 3.3 日本薬局方 (JP) ,日本の公定書適合性
  • 3.4 新規添加剤
• 4. その他申請関連での対応
  • 4.1 ヒト又は動物起源への対応
  • 4.2 外国製造業者認定
  • 4.3 照会事項,適合性 (書面) 調査
  • 4.4 GMP適合性調査
• おわりに

第6章 海外導入品CTD申請のCMC分野における留意点

• 1. はじめに
• 2. CTD日本申請におけるM3、M2.3とM1
  • 2.1. モジュール2.3 (M2.3) の違い
  • 2.2. CTDの構造
  • 2.3. M2.3とM1
• 3. 根拠資料の入手と保管管理
  • 3.1. 不足データの検証
  • 3.2. M3の根拠資料
  • 3.3. M3根拠資料の入手
  • 3.4. 根拠資料の保管
  • 3.5. 根拠資料とM3の紐付け
  • 3.6. 根拠資料を元にM3を読み込む
  • 3.7. 現地確認
• 4. M2.3翻訳時の注意点
  • 4.1. 優先順位
  • 4.2. M2.3に入れる項目
  • 4.3. 用語の統一
• 5. 承認申請書作成上の課題
• 6. 申請資料作成手順まとめ
• 7. 照会事項対応
  • 7.1. 回答基本方針
  • 7.2. 照会事項回答書の作成の実作業留意点
• 8. まとめ

第7章 海外導入品のCTD申請例①

• はじめに
• 1. 海外導入品のライフサイクルマネジメントとCMC申請
• 2. 海外導入品のCMC申請のポイント
  • 2.1 海外導入品のCMC申請準備
    • 2.1.1 資料 (データ) に関する問題点の例
    • 2.1.2 海外・国内資料双方を使用する場合
  • 2.2 海外導入品のCMC申請資料作成
    • 2.2.1 海外導入品の国内申請にあたって (海外導入品の国内申請での特有事項)
    • 2.2.2 海外申請資料の品質パートにおける確認ポイント
    • 2.2.3 海外導入品の国内CMC申請資料の作成時の留意点
  • 2.3 海外導入品のCMC申請時のライフサイクルマネジメントの検討
• 3. 海外導入品のCMC審査対応のポイント
• おわりに

第8章 海外導入品のCTD申請例②

• はじめに
• 1. 申請資料作成時に参照すべきガイドライン
  • 1.1 ICH-Qガイドライン
  • 1.2 国内関連通知
  • 1.3 CTDモックアップ (記載例)
• 2. 本邦独自の要求事項の反映
  • 2.1 JAN (日本医薬品一般的名称) (関連パート:S.1)
  • 2.2 原薬及び製剤の製造所の記載 (関連パート:S.2.1及びP.3.1)
  • 2.3 原材料の日局等への適合 (関連パート:S.4,P.1及びP.4)
  • 2.4 軽微変更届出事項とした製造工程パラメータ及び承認申請書に記載しなかった製造工程パラメータに関する一覧表 (関連パート:M1.13)
  • 2.5 有効期間を考慮した単一の規格値 (判定基準) (関連パート:S.4及びP.5)
  • 2.6 システム適合性 (関連パート:S.4.2及びP.5.2)
  • 2.7 標準物質の規格及び試験方法 (関連パート:S.5及びP.6)
  • 2.8 参照スペクトル法の参照スペクトルの添付 (関連パート:S.4.2,S.5及びP.5)
• 3. QOS及び承認申請書作成時の留意点
  • 3.1 QOS作成時の留意点
    • 3.1.1 ロット分析及び安定性試験に使用した原薬/製剤ロット情報
    • 3.1.2 安定性試験に使用したロットの包装形態
    • 3.1.3 新添加物
  • 3.2 承認申請書作成時の留意点
    • 3.2.1 成分分量欄及びテキスト欄の添加物の示性値
    • 3.2.2 試験方法の合理化記載
    • 3.2.3 「%」単位の定義
    • 3.2.4 製造工程の流れ図
• 4. 申請資料と製造実態との整合性確認
• おわりに