序論 抗体医薬品製造・品質管理技術の概要

～ 高度化するバイオ医薬品製造 ～

大政 健史

• 1 はじめに
• 2 バイオ医薬品の製造技術について
• 3 まとめと今後の展望
• 参考文献

第1章 抗体医薬品の製造基礎

第1節 新規CHO細胞を用いた医療用組換えタンパク質発現細胞株の構築

堀内 貴之

• 1 はじめに
• 2 CHO-MK細胞のホストセルバンクの作製
  • 2.1 上皮様細胞の不死化
  • 2.2 増殖力の高い細胞の育種
  • 2.3 倍加時間10時間の高い増殖性
  • 2.4 ホストセルバンクとしての管理
• 3 発現細胞株の高い生産性
  • 3.1 発現細胞構築プラットフォーム
  • 3.2 バイオシミラー発現細胞の構築
  • 3.3 わずか5日間の培養で10 g/Lの抗体生産
• 4 おわりに

第2節 ウイルス安全学概論

森 ゆうこ

• 1 はじめに
• 2 ウイルス安全性の基軸となるガイドライン～ ICHQ5A (R1) ～
• 3 ウイルス否定試験
  • 3.1 感染性試験
  • 3.2 電子顕微鏡観察
  • 3.3 逆転写酵素活性試験
  • 3.4 in vitro試験
  • 3.5 in vivo試験
  • 3.6 抗体産生試験
  • 3.7 種特異的ウイルス試験
• 4 ウイルスクリアランス試験
  • 4.1 スケールダウンモデルの構築
  • 4.2 工程解析のためのモデルウイルス
  • 4.3 予備試験
  • 4.4 ウイルスクリアランス指数の評価
• 5 ウイルス安全性評価試験実施の際の留意点
• 6 おわりに

第3節 抗体医薬品の品質管理概論

本田 真也

• 1 はじめに
• 2 医薬品の品質の確保
• 3 品質のガイドライン
• 4 日本薬局方
• 5 生物学的製剤基準
• 6 抗体医薬品の製造
  • 6.1 製造工程のあらまし
  • 6.2 生産株の調製
  • 6.3 セルバンクの構築
  • 6.4 培養工程
  • 6.5 精製工程
  • 6.6 製剤工程
• 7 バイオ医薬品を構成する成分
  • 7.1 目的物質
  • 7.2 目的物質関連物質
  • 7.3 製造工程由来不純物
  • 7.4 目的物質由来不純物
  • 7.5 混入汚染物質
  • 7.6 添加剤
• 8 抗体医薬品の原薬および製剤の品質
  • 8.1 外観・性状
  • 8.2 確認試験
  • 8.3 純度と不純物
  • 8.4 力価
  • 8.5 物質量
  • 8.6 その他の特性
• 9 中間体の品質
• 10 標準品および標準物質
• 11 分析法バリデーション
• 12 原材料の品質
  • 12.1 細胞基材
    • 12.1.1 セルバンクの特性解析
    • 12.1.2 セルバンクの純度試験
    • 12.1.3 セルバンクの安定性評価
  • 12.2 遺伝子発現構成体
    • 12.2.1 遺伝子発現構成体の構造
    • 12.2.2 細胞基材中の遺伝子発現構成体の特性
    • 12.2.3 細胞基材中の遺伝子発現構成体の安定性
  • 12.3 培地
  • 12.4 インスリン,プロテインA
  • 12.5 医薬品添加剤 (添加剤)
• 13 ウイルス安全性評価
  • 13.1 細胞株のウイルス試験
    • 13.1.1 内在性ウイルス試験/レトロウイルス試験
    • 13.1.2 非内在性ウイルス試験/外来性ウイルス試験
  • 13.2 未加工/未精製バルクのウイルス試験
  • 13.3 精製バルクのウイルス試験
  • 13.4 ウイルスクリアランス試験
    • 13.4.1 ウイルスクリアランス工程評価試験
    • 13.4.2 ウイルスクリアランス工程特性解析試験
    • 13.4.3 ウイルスクリアランス試験の実施
• 14 製造プロセスの管理
  • 14.1 プロセスコントロール
  • 14.2 工程内管理試験
  • 14.3 プロセスバリデーション
• 15 抗体医薬品の特性解析
  • 15.1 構造
    • 15.1.1 アミノ酸配列
    • 15.1.2 末端アミノ酸,末端アミノ酸配列
    • 15.1.3 ペプチドマップ
    • 15.1.4 スルフヒドリル基およびジスルフィド結合
    • 15.1.5 糖鎖
    • 15.1.6 人為的修飾
    • 15.1.7 物理化学的性質
    • 15.1.8 質量スペクトル
    • 15.1.9 電気泳動パターン
    • 15.1.10 液体クロマトグラフィーパターン
  • 15.2 生物学的性質
    • 15.2.1 結合特性
    • 15.2.2 機能的特性
  • 15.3 不純物
• 16 抗体医薬品の原薬および製剤の安定性
  • 16.1 試験項目
  • 16.2 保存条件
  • 16.3 測定期間と測定頻度
  • 16.4 測定試料
  • 16.5 安定性モニタリング
• 17 製法の変更と品質
• 18 製法の確立と品質
• 19 おわりに
• 参考文献

第4節 抗体医薬品における蛋白質凝集メカズム・凝集体形成防止・製剤安定化

城 慎二, 鳥巣 哲生, 内山 進

• 1 はじめに
• 2 凝集体の分析について
• 3 蛋白質凝集のメカニズム
• 4 製剤中での凝集抑制・安定化
  • 4.1 構造変化に伴う凝集の抑制
  • 4.2 コロイド安定性の向上による凝集抑制
  • 4.3 界面への吸着を介する凝集体粒子生成の抑制
• 5 開発段階における凝集安定性評価
• 6 実際の製剤での機械的ストレスによる凝集体生成
• 7 おわりに
• 参考文献

第5節 アップストリームプロセスにおける抗 体医薬品の凝集メカニズム～宿主細胞や培養液では何が起こっているのか?～

鬼塚 正義

• 1 はじめに
• 2 培養液中における組換え抗体の凝集
• 3 宿主細胞中における組換え抗体の凝集
• 4 凝集抗体はタンパク質品質管理機構を通過する? ～凝集抗体の分泌～
• 5 灌流培養を利用した抗体凝集抑制
• 6 おわりに
• 謝辞
• 参考文献

第2章 抗体医薬品の基盤技術開発

第1節 抗体医薬品の製造開発概論

須澤 敏行

• 1 抗体医薬品の製造プロセス開発における環境変化
• 2 抗体医薬品の製造プロセスの概要とこれから必要となる技術
• 3 抗体医薬品製造のための基礎技術の進展
  • 3.1 宿主発現系の利用及び新展開
  • 3.2 抗体医薬品の培養プロセスと開発動向
  • 3.3 抗体医薬品の精製プロセスと開発動向
• 4 抗体医薬品の製造コスト低減へのアプローチ
• 5 抗体医薬品の開発を加速化するための規制環境の変化
• 6 抗体医薬品の今後の製造法開発における展望と課題
• 参考文献

第2節 抗体医薬品の原薬製造におけるダウンストリ ームプロセス設計とスケールアップ技術

山本 修一

• 1 はじめに
• 2 ダウンストリームプロセスとクロマトグラフィー
• 3 キャプチャークロマトグラフィー
• 4 マルチカラム連続操作
• 5 ポリッシュクロマトグラフィープロセスの設計方法 (フロースルークロマトグラフィー)
• 6 おわりに
• 参考文献

第3節 抗体医薬品の培養工程におけるセンシング

生田目 哲志

• 1 はじめに
• 2 センシングの目的
  • 2.1 プロセス変数とセンシングの対象
  • 2.2 品質マネジメントとセンシングの関係
• 3 センシングの方式
• 4 センサに望まれる特性
• 5 インラインセンサを活用したバイオリアクターの開発
  • 5.1 アドバンストコントロールバイオリアクターシステム
    • 5.1.1 近赤外分光法 (Near infrared spectroscopy) によるグルコース/乳酸濃度 の予測
    • 5.1.2 誘電分光法 (Dielectric spectroscopy) による生細胞密度の予測
    • 5.1.3 グルコース濃度の高度制御
  • 5.2 パーフュージョン培養への応用
• 6 おわりに
• 脚注
• 参考文献

第4節 抗体医薬品の原薬製造におけるシングルユース 技術の導入と課題 (1)

松田 博行

• 1 シングルユース製品について
  • 1.1 シングルユース製品の活用の背景
  • 1.2 シングルユース製品活用のメリット
  • 1.3 シングルユース製品活用のデメリット
  • 1.4 抗体医薬品の製造工程で使用されるシングルユース製品
  • 1.5 シングルユース製品の材質
• 2 シングルユース製品の導入のために
  • 2.1 シングルユース製品のリスクアセスメント
  • 2.2 シングルユース製品のリスク
• 3 シングルユース製品の抗体医薬品の品質への影響
  • 3.1 溶出物不溶性異物
  • 3.2 不溶性微粒子および不溶性遺物
  • 3.3 エンドトキシンおよび微生物
  • 3.4 シングルユース製品の安定供給
• 4 シングルユース製品の管理
  • 4.1 シングルユース製品のサプライヤーへの監査
  • 4.2 シングルユース製品の受入れ
• 5 抗体医薬品の製造工程でのシングルユース製品の具体例
  • 5.1 抗体医薬品製造工程でのシングルユース製品
  • 5.2 シングルユース培養装置
  • 5.3 シングルユース培養装置の使用上の注意点
  • 5.4 シングルユース培養用バッグによる培地への注意点
  • 5.5 シングルユース動物細胞培養用バッグを使用する利点
• 6 おわりに
• 参考文献

第5節 抗体医薬品の原薬製造におけるシングルユース技術の導入と課題 (2)

上根 祐

• 1 はじめに
• 2 シングルユース業界の状況
• 3 バイオ医薬品の製造工程とシングルユース設備
  • 3.1 MCB/WCB
  • 3.2 拡大培養
  • 3.3 本培養 (生産培養)
  • 3.4 細胞分離
  • 3.5 精製
  • 3.6 UF/DF
  • 3.7 充填
  • 3.8 凍結・保存
• 4 シングルユースとマルチユース (ステンレス設備) のメリットとデメリット 1
  • 4.1 フレキシビリティ (Flexibility)
  • 4.2 スペース (Space)
  • 4.3 納期 (Delivery)
  • 4.4 コスト (Cost)
  • 4.5 品質 (Quality)
  • 4.6 生産性 (Productivity)
  • 4.7 センシング技術
  • 4.8 デジタル化 (データ収集)
• 5 バイオ医薬品工場建設時の留意点
  • 5.1 立ち上げ期間
  • 5.2 設備構成
  • 5.3 設置エリア
• 6 使用する際の留意点
• 7 シングルユース設備の限界
• 8 おわりに

第6節 抗体医薬品製造におけるアウトソーシングの動向

岡村 元義

• 1 抗体医薬品製造の専門性,特殊性について
• 2 抗体医薬品の開発及び製造をアウトソーシングすることの背景
• 3 バイオ医薬品の開発及び製造を請け負うCMOの動向
• 4 CMOの選択のポイント
• 5 抗体医薬品製造のアウトソーシングはどのようになっていくか?
• 参考文献

第7節 抗体医薬品プロセス開発のアウトソーシング ～チェックポイントや注意

田中 大祐

• 1 細胞株構築 (Cell Line Development)
• 2 培養プロセスの開発
  • 2.1 培養槽と培養技術の選択
  • 2.2 CDMOの選択
• 3 精製工程の開発
• 4 スケールアップ検証実験から GMP 製造準備
  • 4.1 スケールアップ検証実験
  • 4.2 GMP製造準備
• 参考文献

第3章 抗体医薬品の市場動向

第1節 バイオ医薬品の市場情報

立花浩司

• 1 バイオ医薬品の市場トレンド
• 参考文献

第2節 抗体医薬品における製造支援サービス

立花 浩司

• 1 概要
• 2 主要各社の動向と今後の展望
  • 2.1 富士フイルム (Fujifilm)
  • 2.2 AGC
  • 2.3 旭化成メディカル
  • 2.4 KBIバイオファーマ (KBI BioPharma)
  • 2.5 STgenバイオ (STgen Bio)
  • 2.6 ベーリンガー・インゲルハイムバイオエクセレンス (BI BioXcellence)
  • 2.7 カルティベクス (Cultivecs)
  • 2.8 ロンザ (Lonza)
  • 2.9 サムスンバイオロジクス (Samsung Biologics)
  • 2.10 横浜バイオリサーチアンドサプライ
  • 2.11 UNIGEN
  • 2.12 ウーシーバイオロジクス (薬明生物技術;Wuxi Biologics)
  • 2.13 ジェンスクリプトプロバイオ (金斯瑞蓬勃生物;Genscript ProBio)
  • 2.14 アッヴィコントラクト (AbbeVie Contract)
  • 2.15 マブプレックス (邁百瑞;MabPlex)
  • 2.16 上海ケムパートナー (ChemPartner)
  • 2.17 レンチェラー (Rentschler)
  • 2.18 アビッドバイオサービシーズ (Avid Bioservices)
  • 2.19 キャタレント (Catalent Biologies)
  • 2.20 ちとせバイオロジクス
  • 2.21 味の素バイオファーマサービス (Ajinomoto Bio-Pharma Services)
  • 2.22 サイトバンス・バイオロジクス (Cytovance Biologics)
  • 2.23 エアジェニクス (台康生技;EirGenics)
  • 2.24 グッドウィンバイオテクノロジー (Goodwin Biotechnology)
  • 2.25 エデンバイオロジクス (伊甸生医;Eden Biologics)
  • 2.26 ケムウェルバイオファーマ (Kemwell Biopharma)
  • 2.27 メルクライフサイエンス (Merck Life Science)
  • 2.28 マイセナックス (永昕生物医薬股份有限公司;Mycenax Biotech)
  • 2.29 サーモフィッシャーサイエンティフィック (Thermo Fisher Scientific)
  • 2.30 ゼノジェンファーマ (ZENOGEN PHARMA)
  • 2.31 ロッテバイオロジクス (LOTTE BIOLOGICS)
• 参考文献