第1章 混合、反応プロセスの連続化とその事例

1節 マイクロ化学プロセスの設計と制御・運転管理

• 1.設計
  • 1.1 プレート型ミキサ
  • 1.2 固定床リアクタ
  • 1.3 多流路リアクタ
• 2.制御・運転管理
  • 2.1 気液スラグ長さ推定
  • 2.2 閉塞診断と連続運転

2節 フローリアクター装置の構成、特徴とその応用

• 1.フローリアクターシステムの概観と比較
  • 1.1 バッチリアクターとフローリアクターの基本構成
  • 1.2 バッチリアクターとフローリアクターの特徴と比較
• 2.フローリアクターの構成要素
  • 2.1 反応器
  • 2.2 原料供給
  • 2.3 クエンチユニット
  • 2.4 排圧ユニット
  • 2.5 インジェクションユニット
  • 2.6 コレクションユニット
  • 2.7 プライミングと漏れ検査

3節 マイクロリアクタシステムの特長、スケールアップと反応解析

• 1.マイクロリアクタシステムの一般的な特長
• 2.医薬品製造におけるスケールアップと反応解析
  • 2.1 開発ステップの生産量増大に対応したスケールアップ
  • 2.2 マイクロリアクタを利用した反応解析
• 3.反応解析の Sandmeyer 反応への適用例

4節 フロー型マイクロ波装置の特徴と反応事例

• 1.マイクロ波加熱の特徴
  • 1.1 マイクロ波加熱の原理
  • 1.2 マイクロ波装置の特徴
• 2.連続フロー用マイクロ波装置
• 3.連続フロー用マイクロ波反応例
  • 3.1 フィッシャー インドール合成, ディールス・アルダー反応
  • 3.2 クライゼン転移反応
  • 3.3 不均一系
  • 3.4 大量合成

5節 無脈動定量ポンプの特徴とマイクロプロセスへの応用

• 1.マイクロプロセスに必要な液体供給の要素
  • 1.1 瞬時の流量変動が少ないこと
  • 1.2 供給流量の安定性
  • 1.3 低供給量における性能安定性
  • 1.4 滞留点の無い器機、経路
  • 1.5 内部洗浄の容易さ
  • 1.6 連続運転
  • 1.7 外気遮断性
  • 1.8 耐食性
  • 1.9 スラリ-液対応
  • 1.10 その他の注意事項
• 2.マイクロプロセスに必要な液体供給機器
  • 2.1 2連式無脈動定量プランジャーポンプ (産業用)
  • 2.2 高速液体クロマトグラフィー用ポンプ
  • 2.3 シリンジポンプ
  • 2.4 ダイヤフラムポンプ
  • 2.5 精密ギヤ-ポンプ
  • 2.6 回転容積式一軸偏心ねじポンプ
  • 3.3連式無脈動定量プランジャーポンプ
  • 3.1 往復動ポンプ
  • 3.2 2連式無脈動定量プランジャーポンプ
  • 3.3 3連式プランジャーポンプ
  • 3.4 3連式無脈動定量プランジャーポンプ
  • 3.5 弊社製3連式無脈動定量プランジャーポンプの性能
  • 4.3連式無脈動定量プランジャーポンプのマイクロプロセスにおける優位性
  • 4.1 性能
  • 4.2 外気遮断性
  • 4.3 耐蝕性
  • 4.4 耐スラリ-液性
  • 4.5 小デッドボリューム
• 5.操作性および制御の拡張
• 6.ブチルリチウムの連続運転

6節 フロー合成における自動化・ロボット化技術とその活用法

• 1.合成自動化の観点から見たフロー合成の特長
• 2.フロー合成による自動データ収集
• 3.ベイズ最適化を用いた反応条件探索の自動化
• 4.フロー合成の自動最適化

7節 自動合成装置の構成、反応例とその応用

• 1.フロー自動合成装置
• 2.自動合成装置OptimFlow
  • 2.1 OptimFlowの装置概要
  • 2.2 各ラインの構成
  • 2.3 流路の構成
  • 2.4 各構成要素
• 3.OptimFlowによる合成反応の例
  • 3.1 nBuLi を用いた禁水反応 (3液混合反応)
  • 3.2 実験条件
  • 3.3 条件検討の実施例 (ライブラリー合成のための条件最適化)
• 4.プロセス検討用自動合成装置AltaFlow
  • 4.1 装置概要
  • 4.2 制御装置
• 5.OptimFlow及びAltaFlowと外部機器との連携

8節 機械学習を活用したフロー精密有機合成の可変パラメータ最適化

• 1.ガウス過程回帰を用いる精密フロー連続反応の収率予測とその可視化
• 2.ベイズ最適化を活用する電解合成反応条件のマルチパラメータスクリーニング
• 3.ミキサータイプを含むフロー合成条件のデータ駆動型最適化
• 4.制約付きベイズ最適化を活用する電解フロー合成反応の条件探索と省エネルギー化
• 5.ベイズ最適化の社会実装研究 —化成品バッチ合成への応用—

9節 フロー合成プロセスの構成、トラブル対策とアニオン重合連続運転によるスケールアップ

• 1.フローマイクロリアクタの構成
• 2.フローマイクロリアクタの欠点および生じやすいトラブル
• 3.アニオン重合反応の連続運転における実例を踏まえたトラブルとその対策

10節 テイラー流反応器と振動流バッフル反応器による連続化とその応用

• 1.テイラー流反応器による水素化反応
  • 1.1 水素化反応プロセス
  • 1.2 テイラー流反応器によるプロセス強化
  • 1.3 物質移動モデルの構築
  • 1.4 物質移動モデルによる水素化反応の推算
• 2.マイクロスケールの振動流バッフル反応器による高速反応解析
  • 2.1 高速反応におけるマイクロリアクターの利用
  • 2.2 マイクロスケール振動流バッフル反応器
  • 2.3 μOBRの混合性能
  • 2.4 高速反応の速度解析

11節 機能性化学品の連続生産に向けたカラム型フロー式反応の開発とその連結化

• 1.酸化ジルコニウムを用いたエステルの直接アミド化反応
• 2.アミドの脱水反応を介したニトリルの合成
• 3.エノールエーテルの形成を基盤としたホモアリルケトン合成
• 4.液液分離工程を含む連続フロー反応の連結化

12節 連続フロー法による有機合成とその事例

• 1.脱プロトン化によるリチウムカルベノイド種の生成
• 2.トリフルオロメチルカリウム種のフロー生成
• 3.ハロゲン-リチウム交換によるリチウムカルベノイド種の生成
• 4.還元的リチウム化によるリチウムカルベノイド種の生成

13節 化成品合成の連続化を目指した近赤外光合成プロセスの開発

• 1.分子変換のエネルギー源としての近赤外光
  • 1.1 光エネルギープロセスにおける照射波長の重要性
  • 1.2 フタロシアニンを基盤とする近赤外光触媒の設計指針
• 2.赤色光 (634 nm) を用いる電子移動型反応
  • 2.1 クロロトリフルオロメチル化における触媒および反応条件の最適化
  • 2.2 反応適用性の検証および可視光材料変換への展開
  • 2.3 連続反応を指向した反応形式の拡大
• 3.近赤外光 (810 nm) を用いるエネルギー移動型反応
  • 3.1 脱水素型クロスカップリング反応における顕著な溶媒効果
  • 3.2 反応適用性ならびに反応環境の検証
• 4.連続反応への適用の可能性

14節 二軸連続式混練機・反応機の特徴、機能と適用例

• 1.混練操作と混練機
• 2.二軸連続式混練機KRCニーダと関連機器
  • 2.1 二軸連続式混練機KRCニーダ
  • 2.2 ハイブリッドリアクタ
  • 2.3 異速型SCプロセッサ
• 3.食品添加物への二軸連続式装置の適用事例
• 4.機能性ポリマーへの二軸連続式装置の適用事例
  • 4.1 ポリマーの重合
  • 4.2 ポリマーからの脱溶剤

15節 フロープロセスによる高分子微粒子の連続調製とその構造制御

• 1.フロープロセスを用いた単分散高分子微粒子の調製
• 2.フロープロセスによる油滴を内包した高分子マイクロカプセルの調製
• 3.フロープロセスによる水滴を内包した高分子マイクロカプセルの調製
• 4.フロープロセスを用いた多層マイクロカプセルの調製

16節 マイクロリアクターによる機能性粒子のフロー連続生産

• 1.マイクロリアクターによる粒子のフロー連続生産で使われる装置
  • 1.1 生産スケール用の粒子合成マイクロリアクター
  • 1.2 ポンプ
  • 1.3 インラインモニタリング
  • 1.4 閉塞対策
• 2.マイクロリアクターによる粒子のフロー連続生産の取り組み例

17節 液液スラグフローリアクターによる微粒子およびゲルビーズの連続製造

• 1.液液スラグ流とは
• 2.液液スラグ流を形成するには
  • 2.1 二流体の供給方法
  • 2.2 管内を流れる液液二相の流動状態
  • 2.3 流動状態マップの限界と新たな流動予測方法
• 3.形成されるスラグのサイズ予測
  • 3.1 スラグ形成のメカニズム
  • 3.2 スラグ長さの予測
  • 3.3 スラグ界面形状の予測
• 4.スラグ内部に形成される循環流
• 5.液液スラグ流を利用した微粒子の製造
• 6.液液スラグ流を利用したゲルビーズの製造

18節 マイクロ流体デバイスを用いた脂質ナノ粒子の作製技術と実用化への展開

• 1.脂質ナノ粒子 (LNP)
• 2.脂質ナノ粒子の作製法
  • 2.1 単純水和法
  • 2.2 有機溶媒希釈法によるリポソームの作製
  • 2.3 エタノール希釈法による核酸搭載脂質ナノ粒子の作製
• 3.マイクロ流体デバイスを用いた脂質ナノ粒子の作製方法
  • 3.1 マイクロ流体デバイス
  • 3.2 マイクロ流体デバイスによる脂質ナノ粒子作製法の概要
  • 3.3 マイクロ流路法開発の歴史
• 4.脂質ナノ粒子製造プロセスの集積化と大量生産技術の開発および実用化への展開
  • 4.1 脂質組成のオンデバイススクリーニング
  • 4.2 マイクロ流体デバイスを用いたLNPの大量生産技術
  • 4.3 マイクロ流体デバイスを搭載したLNP製造装置の実用化

19節 微細藻類の連続培養の自動化、生産課題の解決と医薬品分野への応用

• 1.フォトバイオリアクターによる微細藻類生産の自動化
• 2.水産業におけるフォトバイオリアクターの貢献
• 3.高付加価値原料としての微細藻類生産
• 4.フォトバイオリアクターの医薬品分野での応用:カウスロン研究所の事例
• 5.フォトバイオリアクターの持続可能性と将来性

20節 バイオ医薬品生産に向けた連続培養技術

• 1.動物細胞の連続培養
  • 1.1 抗体医薬品生産とCHO細胞
  • 1.2 CHO細胞の連続培養
• 2.連続培養を利用した発展的研究
  • 2.1 連続培養の特性を利用した培養条件の探索
  • 2.2 バイオ医薬品生産の連続培養の今後

第2章 分離プロセスの連続化とその事例

1節 連続晶析における核生成、結晶成長のメカニズムとその制御

• 1.核発生
  • 1.1 一次核発生の原理
  • 1.2 一次核発生速度
  • 1.3 二次核発生の原理
  • 1.4 二次核発生速度
• 2.結晶成長
  • 2.1 表面集積成長の原理
  • 2.2 工業装置内における結晶成長
  • 2.3 結晶成長速度
• 3.操作条件の選定
• 4.操作条件の影響
  • 4.1 滞留時間の影響
  • 4.2 懸濁密度の影響
  • 4.3 撹拌速度の影響
• 5.速度解析

2節 連続式晶析装置、システムの設計と生産性向上

• 1.連続晶析装置の形式と選定
  • 1.1 従来型の連続晶析装置
  • 1.2 最近の連続晶析プロセスの開発動向
• 2.連続晶析システム設計について
• 3.連続晶析システムの生産性向上について
  • 3.1 連続晶析制御システムについて
  • 3.2 CT型結晶缶による生産性向上について
  • 3.3 超音波利用による管型晶析システムの微粒化

3節 高剪断型晶析装置による高機能微粒子の製造

• 1.微粒子製造技術
• 2.反応晶析法、貧溶媒晶析法
  • 2.1 均一な粒度分布
  • 2.2 高真球度
• 3.高剪断型晶析装置
• 4.高真球度微粒子結晶の製造
• 5.商用規模における生産性
  • 5.1 スケールアップリスクの低減
  • 5.2 『循環流量』と『剪断力』の調整機能の向上
  • 5.3 商用規模での高い生産性
• 6.今後の展望

4節 連続滴下混合装置の特徴と連続貧溶媒晶析・連続バイオ医薬品製造プロセスへの適用

• 1.医薬品連続製造に適した連続滴下混合装置「LiSMixer」の開発の経緯
• 2.「LiSMixer」の基本原理と混合性能評価
  • 2.1 LiSMixerの基本原理
  • 2.2 LiSMixerの混合性能評価
• 3.「LiSMixer」の連続医薬品製造プロセスへの適用可能性検討 _{連続貧溶媒晶析}
• 4.「LiSMixer」の連続バイオ医薬品製造プロセスへの適用可能性検討 _{連続抗体医薬品製造ウィルス不活化}
  • 4.1 バッチ処理における抗体凝集体発生と剪断応力の評価
  • 4.2 LiSMixerでの連続処理における抗体凝集体発生と剪断応力の評価

5節 連続晶析プロセスの操作条件設定の特徴とその応用

• 1.バッチ晶析と連続晶析
• 2.連続晶析運転時の濾過・乾燥
• 3.連続晶析プロセスの操作条件の設定
  • 3.1 晶析プロセスの設計
  • 3.2 MSMPR晶析装置による連続晶析
• 4.晶析操作における核化と結晶成長の分離
  • 4.1 晶析操作における核化と結晶成長の分離
• 5.MSMPR晶析装置のカスケード運転
  • 5.1 粒度分布制御
  • 5.2 結晶多形制御

6節 連続精留塔プロセスの設計、運転条件設定

• 1.蒸留理論
  • 1.1 蒸留の原理
  • 1.2 単蒸留
  • 1.3 蒸留
  • 1.4 連続蒸留とバッチ蒸留
• 2.蒸留塔の構成
  • 2.1 蒸留塔本体の構造
  • 2.2 コンデンサーとリボイラー
• 3.物性
  • 3.1 基本物性
  • 3.2 バイナリー物性
  • 3.3 物性式
• 4.蒸留塔の設計
  • 4.1 理論段数
  • 4.2 フィード段
  • 4.3 塔径
  • 4.4 塔高
• 5.プロセスシミュレーターによる連続蒸留塔の設計手順
  • 5.1 蒸留塔設計の内容確認
  • 5.2 物性データの収集
  • 5.3 物性データのフィッティング
  • 5.4 プロセスシミュレーション
  • 5.5 蒸留塔のサイズ決定
  • 5.6 熱交換器 (コンデンサーとリボイラー) のサイズ決定
• 6.蒸留シミュレーションの最新事例
  • 6.1 最適化技術の概要
  • 6.2 パラメータ最適化
  • 6.3 プロセスシミュレーションと大域的な最適解の探索が可能なパラメータ最適化
  • 6.4 プロセスシミュレーションを対象とした自動最適化システムの開発

7節 連続式亜臨界溶媒分離技術の特徴とその応用

• 1.高圧二酸化炭素を用いた抽出・分離・精製技術の分類
• 2.連続式亜臨界分離装置の仕組みと特徴
• 3.連続式亜臨界分離実験の方法
• 4.無次元分配理論 (pKD model)
• 5.結果と考察

8節 クロスフロー濾過による濃縮・精製技術

• 1.クロスフロー濾過について
• 2.膜の種類と濾過領域
• 3.膜モジュールの形式
• 4.膜分離の主要操作
  • 4.1 濃縮
  • 4.2 ダイアフィルトレーション
• 5.連続膜処理
  • 5.1 フィード&ブリード方式
  • 5.2 ステージ・イン・シリーズ方式
  • 5.3 ワンパス方式
• 6.クロスフロー濾過膜を応用した連続処理
  • 6.1 連続置換
  • 6.2 集菌・菌体破壊・精製
  • 6.3 灌流培養

9節 連続回転濾過機の設計、操作と応用事例

• 1.濾過の基礎
  • 1.1 濾過の分類
  • 1.2 濾過の基礎理論
  • 1.3 濾過における因子
• 2.バッチと連続化 操業 (製造プロセス) と運転 (濾過機) の観点にて
  • 2.1 運転-操業の組み合わせ
  • 2.2 濾過の連続化における課題
• 3.連続濾過機の種類 構造と特徴
  • 3.1 固液分離装置の種類
  • 3.2 操業の連続化における濾過機の構造、特徴
• 4.試験からの連続濾過機スケールアップ検討
  • 4.1 濾過機の選定手順
  • 4.2 ラボ試験の分類
  • 4.3 ラボ試験のタイムサイクル
  • 4.4 ドラム型真空濾過機の濾過サイクル
  • 4.5 ドラム型真空濾過のラボ試験方法
  • 4.6 ドラム型真空濾過のベンチ&パイロット試験
• 5.応用事例 iFactory計画における連続濾過機の開発
  • 5.1 背景
  • 5.2 iFactoryとは
  • 5.3 連続濾過機の開発

10節 連続式遠心濾過機の装置構成と応用例

• 1.連続式遠心濾過機
  • 1.1 スクリュー排出型遠心濾過機
  • 1.2 押出板型遠心濾過機
  • 1.3 カスケード排出型遠心濾過機

11節 ディスク型遠心分離機による連続処理とその事例

• 1.ディスク型遠心分離機の特長
  • 1.1 物理力を利用した分離技術
  • 1.2 3m四方に収まる省スペース
  • 1.3 2,000時間連続運転可能
• 2.ディスク型遠心分離機の原理と機構
  • 2.1 固液分離
  • 2.2 液液分離
• 3.ディスク型遠心分離機適用事例
  • 3.1 抗生物質
  • 3.2 バイオディーゼル製造
  • 3.3 バイオエタノール製造
  • 3.4 バイオ燃料、機能性食品向け藻類濃縮
  • 3.5 バイオプラ製造

12節 直流電場による粒子沈降促進効果を利用したケミカルフリーな連続沈降分離技術

• 1.直流電場による沈降促進メカニズム
• 2.連続処理プロセスの可能性

13節 ミキサーセトラー装置を用いたタンパク質の逆ミセル抽出

• 1.抽出法および装置について
  • 1.1 逆ミセル抽出について
  • 1.2 ミキサーセトラー塔について
• 2.実験
  • 2.1 AOT-リゾチーム系の抽出平衡線の作成
  • 2.2 ミキサーセトラー塔によるリゾチームの抽出
  • 2.3 操作後のリゾチームの構造変化
  • 2.4 操作後のリゾチームの活性測定
  • 2.5 ミキサーセトラー塔内の液ホールドアップ測定
• 3.結果および考察
  • 3.1 AOT-リゾチーム系の抽出平衡線
  • 3.2 抽出率および総括物質移動容量係数に及ぼす両相流速の影響
  • 3.3 抽出率および総括物質移動容量係数に及ぼす攪拌速度の影響
  • 3.4 リゾチームの構造変化
  • 3.5 リゾチームの活性変化
  • 3.6 分散相ホールドアップに及ぼす分散相流速および攪拌速度の影響
  • 3.7 ミキサー部の分散滴径分布および代表平均滴径に及ぼす分散相流速および攪拌速度の影響
  • 3.8 セトラー部の分散滴径分布および代表平均滴径に及ぼす分散相流速および攪拌速度の影響
  • 3.9 比界面積および総括物質移動係数に及ぼす分散相流速および攪拌速度の影響

14節 キラル化合物の連続生産プロセスと結晶のスクリーニング技術

• 1.キラリティとキラル化合物の結晶
• 2.キラル晶析における状態図 (相図) の利用
• 3.晶析によるデラセミ化
• 4.相図に基づくデラセミ化の発展
  • 4.1 ラセミ化合物とコングロメレートの固溶体化とデラセミ化
  • 4.2 医薬品中間体のジアステレオマー性全率固溶体の結晶化誘起ジアステレオマー変換
• 5.連続晶析によるデラセミ化
  • 5.1 背景
  • 5.2 実験方法
  • 5.3 セミ連続型TCID

15節 フィルターによるウイルス除去とその連続プロセスへの適用

• 1.ウイルス除去フィルター
  • 1.1 生物学的製剤のウイルス安全性に対する規制
  • 1.2 生物学的製剤のウイルス除去・不活化の方法
  • 1.3 ウイルス除去フィルターの作用機構
• 2.ウイルス除去フィルターの連続生産への適用
  • 2.1 ウイルス除去フィルターの連続生産への適用における課題
  • 2.2 ウイルス除去フィルターの適用例

第3章 粉体プロセスの連続化とその事例

1節 粉体と液体の連続混合プロセス (加湿・混練・溶解) の最新技術

• 1.連続混合プロセスの成否に係わるコア技術
• 2.粉体の供給精度
  • 2.1 設定精度
  • 2.2 バラツキ精度
• 3.フンケンオートフィーダー (粉体用連続定量供給機)
• 4.ウェイングオートフィーダー (減量平衡型粉体定重量供給装置)
• 5.ウェイングオートフィーダーの計量原理
• 6.フロージェットミキサー (連続噴射混合機)
• 7.フロージェットミキサーシステム (連続噴射混合装置)
  • 7.1 フロージェットミキサーシステムの基本構成
  • 7.2 フロージェットミキサーシステムの進化
• 8.新しい付加価値創造への取り組み
  • 8.1 乳化機能 (Emulsion)
  • 8.2 自動比容測定装置

2節 減圧連続乾燥、溶剤回収のプロセス設計とその応用

• 1.減圧乾燥のメリット
  • 1.1 弱熱性物質の乾燥
  • 1.2 溶剤回収に最適
  • 1.3 粉塵爆発対策に最適
• 2. 連続減圧乾燥の実施例
  • 2.1 水乾燥
  • 2.2 溶剤乾燥
  • 2.3 付着について
• 3.連続減圧乾燥機の構造
  • 3.1 乾燥機本体
  • 3.2 連続減圧乾燥システム
• 4.カーボンニュートラルに向けた具体的な取り組み例

3節 連続式二軸造粒のメカニズムと運転条件設定

• 1.実験手法
• 2.シミュレーション手法
• 3.結果と考察
  • 3.1 二軸スクリュー造粒機の充填率 (FL) が顆粒および錠剤の特性に及ぼす影響
  • 3.2 二軸混練造粒機の造粒機構
  • 3.3 充填率一定で結合液添加率が顆粒物性に及ぼす影響
  • 3.4 実験と計算による造粒物の成長率の予測手法

4節 連続造粒乾燥システムの構成とその運用

• 1.連続造粒システムの特徴
  • 1.1 連続造粒システムの概要
  • 1.2 各ゾーンの機能
• 2.混練および造粒・整粒ゾーン条件の顆粒への影響
  • 2.1 実験方法
  • 2.2 顆粒および錠剤の評価
  • 2.3 結果及び考察
• 3.PATの導入例
  • 3.1 NIRセンサーによる薬物含量測定
  • 3.2 画像解析法による粒子径測定
  • 3.3 NIRセンサーによる乾燥顆粒水分測定
  • 3.4 工程管理手法

5節 スプレー流動造粒乾燥とその前処理の連続化と応用例

• 1.ランニングコストの低減が可能
  • 1.1 流動造粒スプレードライヤの特徴
  • 1.2 流動造粒スプレードライヤ製品について
• 2.流動造粒スプレードライヤの機器構成について
  • 2.1 流動造粒スプレードライヤ本体について
  • 2.2 微粒化装置
  • 2.3 その他の機器
• 3.流動造粒スプレードライヤの運転操作と造粒形態
  • 3.1 粒子の製造
  • 3.2 造粒工程
  • 3.3 製品水分について
• 4.流動造粒スプレードライヤの適用例

6節 医薬品連続生産に向けた添加剤の選定例

• 1.結晶セルロースの種類および特性
  • 1.1 MCCの粒子形状
  • 1.2 MCCの成形性と安息角
  • 1.3 MCCの吸水性および吸油性
• 2.直打連続生産設備での結晶セルロースのグレード比較
  • 2.1 実験方法及び評価
  • 2.2 打錠及び錠剤評価結果と考察
• 3.湿式連続生産設備での結晶セルロースのグレード比較
  • 3.1 実験方法および連続造粒
  • 3.2 試験結果

7節 直打連続生産システムの構成、生産時間・コスト削減効果と応用例

• 1.医薬品製造について
• 2.直打連続生産システムの装置構成
  • 2.1 装置構成
  • 2.2 定量フィーダ
  • 2.3 連続混合機
  • 2.4 NIR測定・排除ユニット
  • 2.5 打錠機
• 3.直打連続生産システム導入による効果

8節 固形製剤の連続生産とレギュレーションに対応するポイント

• 1.CTS-MiGRA-Systemについて
  • 1.1 原料混合
  • 1.2 定量供給機~造粒
  • 1.3 乾燥ユニット
  • 1.4 後末混合・滑沢剤混合
  • 1.5 打錠
  • 1.6 錠剤コーティング
  • 1.7 P-NIR
  • 1.8 制御システム
  • 1.9 ユニットのシステム例
  • 1.10 連続直打システム
• 2.PATツールにより品質モニタリング事例について
  • 2.1 原料混合ユニットのモニタリング (混合均一性)
  • 2.2 造粒物 (湿粉) のモニタリング (粒子径)
  • 2.3 造粒物 (乾粉) のモニタリング (粒子径)
  • 2.4 乾燥ユニットのモニタリング (水分)
  • 2.5 打錠ユニットのモニタリング (薬物含量)
  • 2.6 錠剤コーティングユニットのモニタリング (皮膜重量、水分)
• 3.管理戦略への対応
  • 3.1 MSPCについて

9節 固形製剤の連続生産システムの取り組み事例

• 1.連続生産プロセスの概要
  • 1.1 医薬品の連続生産とバッチ生産の比較
  • 1.2 ICH-Q13ガイドラインに基づく固形製剤連続生産の技術的側面とポイント
  • 1.3 全体フロー
• 2.各装置選定及び注意点
  • 2.1 造粒乾燥機の選定
  • 2.2 混合機の選定
  • 2.3 打錠機の選定
• 3.システム構築におけるエンジニアリング要素
  • 3.1 全体工程の制御
  • 3.2 工程間の粉体輸送
  • 3.3 サージホッパーの適用
  • 3.4 ロスインウェイトフィーダー
  • 3.5 検査選別装置 iSorter

第4章 連続生産プロセスの分析、監視技術とデータ活用事例

1節 ラマン分光による製造プロセスのリアルタイムモニタリング

• 1.ラマン分光法の基礎
  • 1.1 原理
  • 1.2 種類
• 2.ラマン分光法によるリアルタイムモニタリング技術
  • 2.1 連続安定稼働
  • 2.2 スペクトル安定性の担保
  • 2.3 多点測定
• 3.スペクトル解析手法 (ケモメトリクス)
  • 3.1 検量モデルの作成
  • 3.2 検量モデルの流用
  • 3.3 検量モデルの運用
• 4.事例
  • 4.1 透過ラマンを用いた医薬品有効成分管理
  • 4.2 培養プロセスモニタ
  • 4.3 石油精製プロセスモニタ

2節 医薬品製造プロセスモニタリングのための近赤外分光分析技術の開発

• 1.原薬プロセスモニタリングを想定した活用事例
  • 1.1 原薬プロセスモニタリング用として開発されたNIR/IR一体型分析計
  • 1.2 アルコール発酵について
  • 1.3 材料および方法
  • 1.4 アルコール発酵過程におけるスペクトルの変化とヘテロ二次元相関分光法
  • 1.5 アルコール発酵過程におけるエタノールのPLSRモデル
  • 1.6 医薬品の原薬製造を想定したNIR/IR Moving-Windowヘテロ二次元相関法の開発
  • 1.7. NIR/IR Moving-Window ヘテロ二次元相関分光法を用いた解析
• 2.高速ハイパースペクトラルカメラによる経口固形製剤の製造プロセスモニタリング
  • 2.1 高速ハイパースペクトラルカメラ
  • 2.2 材料および方法
  • 2.3 結果及び考察

3節 オンラインLCによるバイオプロセスモニターの自動化・オーケストレーション

• 1.オフライン/アットライン分析の課題とオンライン分析による解決
• 2.新技術 Feed注入
• 3.サンプリングデバイス
• 4.OPC UA
• 5.オンラインLCのバイオ医薬品アプリケーション事例

4節 粒子径、その分布のインライン計測技術

• 1.空間フィルタ速度計測法
• 2.製造現場用のインラインParsumプローブと分散器
  • 2.1 プローブ測定部位とローディング量
  • 2.2 インラインプローブ分散器のアクセサリ
  • 2.3 インライン分散器の構造
• 3.流動層造粒における粒度分布測定の測定事例
  • 3.1 流動層造粒におけるプローブ設置位置の検証
• 4.ローラーグラインダーと粒度分布のリアルタイムモニタリング事例
  • 4.1 挽き幅の調整と粒度分布のリアルタイム追跡
  • 4.2 挽き幅調整による粒度分布の変動とレーザー回折値の比較

5節 電気トモグラフィによるスラリー分散状態のインライン可視化計測

• 1.電気トモグラフィ
  • 1.1 技術概要
  • 1.2 電気的等価回路解析
  • 1.3 電気等価回路を利用した電気トモグラフィ
• 2.実施例
  • 2.1 実験条件
  • 2.2 LIB撹拌におけるナイキスト線図の変化とEECパラメータ
  • 2.3 EEC-EITによるLIBスラリーの可視化

6節 PATツールを活用したフロー合成、連続晶析のプロセス開発

• 1.はじめに
  • 1.1 PATとは
  • 1.2 連続生産とPAT
• 2.連続フロー反応とPAT
  • 2.1 連続フロー反応の分析手法
  • 2.2 in-situ リアルタイム FTIR ReactIRTM
  • 2.3 連続フロー合成の初期検討
  • 2.4 多段階の連続フロー合成のモニタリング
  • 2.5 連続フロー合成のスケールアップと初回実機生産におけるPATの活用
• 3.連続晶析とPAT
  • 3.1 連続晶析のプロセス構築
  • 3.2 インライン粒度分布計ParticleTrackTM
  • 3.3 PATを使用した準安定領域の測定
  • 3.4. PATを使用した連続晶析のモニタリング

7節 PATを活用した原薬製造プロセスの設計、スケールアップ

• 1.Grignard試薬調製におけるプロセス設計上の課題
  • 1.1 設備設計上の課題;スケールアップ安全性の担保
  • 1.2 品質制御上の課題;類縁物質の抑制
  • 1.3 課題解決のためのアプローチ; バッチ式反応とCSTRの比較
• 2.CSTRによるGrignard試薬調製プロセスの設計
  • 2.1 ラボスケールでの基礎検証
  • 2.2 連続生産を志向した反応プロセス設計
  • 2.3 連続稼働プロセスの設計
  • 2.4 実機スケールでのCSTR製造

8節 ソフトセンサーの設計と連続生産プロセスのリアルタイム監視への応用

• 1.ソフトセンサー開発の初期の取組みと最近の方向性の概観
• 2.製薬業界における連続プロセス導入の動き
  • 2.1 ソフトセンサーの課題:モデル構築用データの取得
  • 2.2 IOTおよび新規IOT手法
• 3.まとめと今後の展望

第5章 医薬品、ファインケミカル連続生産の取り組み

1節 連続プロセスのコスト構造とその削減方法

• 1.結論
• 2.変動費についての考察 (メリット)
  • 2.1 不安定中間体を経る反応
  • 2.2 高温高圧反応 (沸点以上の加熱)
  • 2.3 反応熱の大きい反応
  • 2.4 競争的逐次反応
• 3.変動費についての考察2 (デメリット)
• 4.設備固定費 (総論)
• 5.設備固定費 各論1 反応工程、抽出工程
• 6.設備固定費 各論2 再結晶工程、乾燥工程
• 7.パイロットスケールの場合

2節 フローリアクターの実生産への適用事例

• 1.Edoxaban中間体へのフロー法の適用に向けた研究
  • 1.1 Edoxabanについて
  • 1.2 Edoxaban中間体の製造プロセス
  • 1.3 実生産へのフローリアクターの適用に至った背景
  • 1.4 ラボスケールにおけるフロー反応の効果の確認 (Proof of concept)
• 2.フロー法の工業化研究
  • 2.1 プロセスシミュレーションによる製造条件設定
  • 2.2 ミキシングのプロセス影響評価
• 3.商用プラントへのフローリアクターの実装

3節 医薬品原薬製造プロセスにおけるフラッシュケミストリー技術の活用

• 1.ボロン酸合成をめぐるバッチ型反応器での製造と課題
• 2.ボロン酸合成におけるフラッシュケミストリーの活用
• 3.フラッシュケミストリー技術による有機リチウム反応中の副反応の効果的な抑制
• 4.フラッシュケミストリー技術を活用したライブラリ合成
• 5.スケールアップ生産検討
• 6.スケールアップ製造

4節 ペプチド原薬のフロー連続生産装置開発

• 1.ペプチド原薬のフロー連続生産装置開発
  • 1.1 はじめに
  • 1.2 開発の経緯
  • 1.3 フローアミド化の検討
  • 1.4 フロー脱Fmoc化検討と工程の連続化
  • 1.5 後処理工程
  • 1.6 全行程の統合
  • 1.7 Icatibantの合成
  • 1.8 分光分析
• 2. ペプチド合成プロセスのインライン分光分析

5節 バイオ医薬品の連続生産とその薬事対応のポイント

• 1.バイオ医薬品の連続生産
  • 1.1 バイオ医薬品の連続生産の歴史、特徴など
  • 1.2 バイオ医薬品の連続生産の技術と課題
  • 1.3 バイオ医薬品の連続生産の規制対応のポイント

6節 シングルユースバイオリアクターと膜分離技術を活用したバイオ医薬品連続生産の潜在リスク評価

• 1.バイオ医薬品連続生産
  • 1.1 バイオリアクターによる動物細胞培養と治療用タンパク質生産
  • 1.2 パーフュージョンフィルターによる細胞分離とハーベスト
  • 1.3 シングルユース技術を用いたクローズドプロセス
• 2.シングルユース技術のリスク評価
  • 2.1 医薬品製造におけるリスクベースアプローチ
  • 2.2 長期パーフュージョン培養におけるリスクの特定
  • 2.3 パーフュージョン培養とフェドバッチ培養のリスクの比較
  • 2.4 パーフュージョン培養のリスク軽減対策

7節 フロー合成法による医薬品の製造プロセス開発と実装

• 1.フロー合成法を活用したCanagliflozin中間体製造プロセスの開発
  • 1.1 Canagliflozin中間体の合成法について
  • 1.2 バッチ法による3の合成検討
  • 1.3 フロー合成法を用いたCanagliflozin中間体3の合成検討
• 2.フローリアクターの効率的な洗浄方法の開発
  • 2.1 フローリアクターの洗浄における課題
  • 2.2 洗浄試剤の選定
  • 2.3 洗浄効果の実証
  • 2.4 ベンチリアクターを用いたスケールアップの検証

8節 フロー合成によるファインケミカル品の生産

• 1.フロー合成によるレムデシビルの合成
  • 1.1 化合物3のフロー合成
  • 1.2 化合物4のフロー合成
• 2.フロー合成によるSGLT2阻害剤の合成
  • 2.1 カナグリフロジンのフロー合成
  • 2.2 ダパグリフロジンのフロー合成
• 3.フロー合成による基質一般性の拡大