第1章 原薬出発物質の定義と選定・変更管理の留意点

• 1. 原薬出発物質の定義と選定
• 2. 変更管理の留意点
  • 2.1 厚生労働省指針の要点
  • 2.2 FDA の報告カテゴリー (CFR 及びガイダンス)
  • 2.3 ICH Q7A (原薬GMP) が要求する変更管理
  • 2.4 中間体を出発物質として外部から購入する変更の事例

第2章 原薬における重要工程での製造条件最適化

• 1. 反応工程の最適化検討
  • 1.1 反応条件の最適化
    • 1.1.1 反応完結と目的物生成率の最大化
    • 1.1.2 反応の安全性の確保
    • 1.1.3 反応工程の効率化の検討
    • 1.1.4 反応温度コントロール
• 2. 抽出工程の最適化検討
  • 2.1 目的生成物の抽出率と不純物 (有機不純物・無機不純物) の除去率の最大化
  • 2.2 抽出工程の効率化の検討
  • 2.3 抽出液の評価
• 3. 濃縮条件の最適化の検討
  • 3.1 目的物の熱的安定性の調査
  • 3.2 共沸/ 分留の可否の調査
  • 3.3 濃縮状態の確認
  • 3.4 濃縮液の評価
• 4. 晶析工程の最適化検討
  • 4.1 高収率・高品質の結晶の晶出検討
• 5. 分離・乾燥・粉砕工程の最適化
  • 5.1 分離条件の最適化
  • 5.2 乾燥条件の最適化
  • 5.3 粉砕条件の最適化
• 6. その他の最適化の検討項目
  • 6.1 溶媒種の統一と操作の自動化
  • 6.2 カラムクロマトの省略
  • 6.3 脱水剤,脱色剤,濾過助剤の使用省略
  • 6.4 環境面での検討
  • 6.5 仕込み時の静電気対策
  • 6.6 設備面での最適化検討

第3章 不純物の判定基準の設定と不純物プロファイルに基づく品質管理

• 1. 原薬の不純物の規定
• 2. 製剤の不純物の規定
• 3. 不純物に関する規格及び試験方法の設定
• 4. 不純物プロファイルに基づく品質管理と同等性評価
  • 4.1 原薬GMP ガイドラインにおける
    不純物プロファイルに基づく品質管理で求めているもの
  • 4.2 不純物プロファイルに基づく品質管理の考え方
  • 4.3 不純物プロファイル確立のための基本的要件
  • 4.4 不純物プロファイルの同等性の考え方
    • 4.4.1 新規不純物に関する同等性の考え方
    • 4.4.2 それ以外の不純物に関する同等性の考え方
  • 4.5 不純物プロファイルの同等性評価基準案
    • 4.5.1 デシジョンツリー#1 について
    • 4.5.2 デシジョンツリー#2 について
  • 4.6 原薬GMP ガイドラインの実践
  • 4.7 後発医薬品及び日局品の不純物の規定
• おわりに (これからの品質保証のあり方)

第4章 グローバルに対応する原薬の規格及び試験方法の設定の留意点

• 1. 規格及び試験方法設定の一般的留意事項
  • 1.1 規格項目の設定
  • 1.2 試験方法の設定
  • 1.3 規格値の設定
• 2. 規格及び試験方法の設定方法
  • 2.1 名称
  • 2.2 構造式又は示性式
  • 2.3 分子式及び分子量
  • 2.4 基原
  • 2.5 含量規格
  • 2.6 性状
  • 2.7 確認試験
  • 2.8 示性値
  • 2.9 純度試験
  • 2.10 水分/ 乾燥減量
  • 2.11 強熱残分/ 灰分/ 酸不溶性灰分
  • 2.12 特殊試験
  • 2.13 その他の試験
  • 2.14 定量法

第5章 プロセスパラメータにおける許容値幅設定と逸脱管理

• 1. プロセスパラメータと許容値幅の設定
  • 1.1 プロセスパラメータの特定
  • 1.2 許容値幅の設定
  • 1.3 工程の評価と判定基準
• 2. 逸脱管理

第6章 原薬の海外製造委託とGMP調査

• 1. ビジネス (License, Supply) 契約の締結
• 2. ビジネス契約締結後の調査
• 3. 原薬委託製造の3 つのケース
  • 3.1 製剤委託先が原薬を自ら調達するケース
  • 3.2 製造販売業者が直接購入し製剤委託先に供給するケース
  • 3.3 製販業者が代理店 (dealer) を通して購入し,製剤委託先に供給するケース
• 4. 品質取り決め (PQA, Product Quality Agreement) ,GQP 契約
• 5. 査察の基準 (Assessment Standard)
• 6. 初回のGMP 実地確認
• 7. 原薬工場での査察のポイント
• 8. 異常・逸脱発生時の対応
• 9. 変更管理の進め方
• 10. 査察報告書の作成
• 11. 実地調査と書面調査
• 12. GMP アンケート例

第7章 原薬のCMCパート,CTD M3 およびM2 QoS の作成における留意点

• 1. 申請資料の備えるべき条件
  • 1.1 医薬品開発や流通における課題と対応
  • 1.2 原薬の品質確保のために求められる申請資料
  • 1.3 原薬のCTD M3 に記載すべき情報と上記1.2 の関係
  • 1.4 CTD M3 原薬の記載における留意点
  • 1.5 CTD M2 (品質概要) の作成,及びその他の留意点

第8章 日本における原薬等登録原簿 (MF) 制度とMF 記載上の留意点

• 1. 原薬等登録原簿 (MF) 制度
  • 1.1 日本におけるMF 制度導入の意義
  • 1.2 原簿登録の対象
  • 1.3 登録する事項
  • 1.4 MF 登録者が承認申請者 (承認取得者を含む) に開示すべき情報
  • 1.5 MF の登録等の手続き
  • 1.6 登録事項の変更
• 2. MF 登録情報作成上の留意点
  • 2.1 MF 登録申請に必要な書類の構成
  • 2.2 FD 申請書
  • 2.3 添付資料:CTD 第3 部
    • 2.3.1 一般情報
    • 2.3.2 製造
    • 2.3.3 製造方法及びプロセス・コントロール
    • 2.3.4 製造方法の記載
    • 2.3.5 重要工程及び重要中間体の管理
    • 2.3.6 製造工程の開発の経緯
    • 2.3.7 特性
    • 2.3.8 構造その他の特性の解明
    • 2.3.9 原薬の管理
    • 2.3.10 試験方法 (分析方法) のバリデーション
    • 2.3.11 ロット分析
    • 2.3.12 規格及び試験方法の妥当性 (設定根拠)
    • 2.3.13 標準品及び標準物質
    • 2.3.14 容器及び施栓系
    • 2.3.15 安定性のまとめ及び結論
    • 2.3.16 承認後の安定性試験計画の作成及び実施
    • 2.3.17 安定性データ
  • 2.4 CTD 第2 部
• 3. FD 申請書の「製造方法」欄の簡略化記載

第9章 日欧米三極のDMF 制度とDMF 記載内容 (原薬) の比較

• 1. ドラッグ・マスターファイル制度 (DMF 制度)
  • 1.1 DMF 制度とは?
  • 1.2 DMF 制度が必要となった背景
• 2. DMF の記載内容の基本的要件
• 3. DMF の記載内容と三極 (日,米国,EU) の差異
  • 3.1 米国
  • 3.2 欧州連合 (EU)
  • 3.3 日本

第10章 3極承認前GMP査察への対応

• 1. GMP 適合性調査
  • 1.1 GMP 適合性調査の実施主体
  • 1.2 申請手続き
  • 1.3 実地調査の流れ
  • 1.4 留意点 (特例)
  • 1.5 GMP 適合性調査の基本的留意事項
    • 1.5.1 計画的実施
    • 1.5.2 調査権者間の連携
    • 1.5.3 監視指導との関係
    • 1.5.4 調査の品質管理監督システム
    • 1.5.5 自主的改善等
    • 1.5.6 製品品質への悪影響防止
  • 1.6 GMP 調査の方法
    • 1.6.1 調査の頻度
    • 1.6.2 調査期間
    • 1.6.3 実地調査と書面調査
    • 1.6.4 調査の対象
  • 1.7 GMP 適合性調査実施手順
    • 1.7.1 目的
    • 1.7.2 調査準備
    • 1.7.3 事前調査
    • 1.7.4 調査計画の策定,伝達,確認,決定
    • 1.7.5 調査当日
    • 1.7.6 調査結果の処理
  • 1.8 実地調査と書面調査
    • 1.8.1 チェック項目
  • 1.9 指摘事項
• 2. FDA 査察
  • 2.1 FDA 査察の法的根拠とその全体像
  • 2.2 米国以外の国におけるFDA 査察
    • 2.2.1 査察に要する時間
    • 2.2.2 査察官側の準備
    • 2.2.3 バルク原薬 (医薬物質) の定義と査察適用対象
    • 2.2.4 バルク原薬に係るCGMP 適合の対象となる時点
    • 2.2.5 バルク原薬メーカーとしてCGMP の完全な文書化を始めるのは何時か
    • 2.2.6 FDA 査察官における最低限のCGMP 適合要件
    • 2.2.7 FDA 査察の開始点
    • 2.2.8 バルク原薬と医薬品および医薬品承認の関係
  • 2.3 バルク原薬製造所,医薬品製造所におけるFDA 査察の特異点と相違点
    • 2.3.1 建物設備
    • 2.3.2 製造機械設備
    • 2.3.3 共用設備の洗浄バリデーション
    • 2.3.4 製造用水
    • 2.3.5 原料
    • 2.3.6 再加工品の品質保証と文書化
    • 2.3.7 工程変更
    • 2.3.8 原薬中の不純物の管理
    • 2.3.9 安定性試験
    • 2.3.10 バッチ製造記録
    • 2.3.11 品質管理試験室の管理
    • 2.3.12 保存検体 (サンプル)
  • 2.4 FDA の承認前査察
    • 2.4.1 新薬申請 (NDA) ,簡約新薬申請 (ANDA) 承認前の査察 (PAI)
    • 2.4.2 承認前の査察時の留意事項
    • 2.4.3 承認前査察でのFDA 対応
    • 2.3.4 FDA 査察における企業側の対応
• 3. EMA 査察
  • 3.1 共同体の管轄当局が実施する共同体GMP 原則の遵守に関する現場評価
    • 3.1.1 QC 試験所査察
    • 3.1.2 査察に関する一般的考察
  • 3.2 査察手順
    • 3.2.1 査察の計画
    • 3.2.2 査察準備
    • 3.2.3 査察の発表
    • 3.2.4 初回会議
    • 3.2.5 工場施設の査察
    • 3.2.6 文書の照査
    • 3.2.7 委託製造および分析
    • 3.2.8 苦情及び製品回収
    • 3.2.9 自己点検
    • 3.2.10 最終会議
  • 3.3 査察報告書
  • 3.4 査察頻度
  • 3.5 査察官の活動に関する品質管理
  • 3.6 承認前査察
    • 3.6.1 販売承認申請の市販前評価における査察官の役割
    • 3.6.2 販売承認の遵守を評価する査察官の役割
    • 3.6.3 査察の実施
    • 3.6.4 文書のコピー
    • 3.6.5 苦情
    • 3.6.6 修正及び変更
    • 3.6.7 製品関連文書のレビュー

第11章 承認後変更管理 (軽微変更・一変) の判断基準と手順

• 1. 法改正に伴う新たな承認システム
• 2. 変更管理と製造販売承認申請の関わり
• 3. 製造販売承認申請とDMF (ドラッグマスターファイル) の関係
  • 3.1 日本版DMF について
  • 3.2 日本版DMF システムの概要と変更管理
• 4. 申請書作成の取扱いと留意点
  • 4.1 製造販売承認申請書の作成要領
  • 4.2 DMF 登録申請書の作成要領
• 5. 承認後変更と申請書記載
  • 5.1 製造方法欄の記載の留意事項
  • 5.2 製造方法欄以外の記載について
• 6. 製造方法等変更時の対応と手続き等の取扱い
• 7. 承認後変更に係る申請書への製造方法等の記載の実際
  • 7.1 製造場所
  • 7.2 製造方法
  • 7.3 一変 (あるいは変更登録) 対象事項/ 軽微変更届出事項の識別
• 8. 参考資料の作成と添付
• 9. フローチャートの作成と添付
• 10. 製造方法欄記載に用いる用語の解説
  • 10.1 原薬出発物質
  • 10.2 中間体
  • 10.3 最終中間体
  • 10.4 重要工程
  • 10.5 目標値/ 設定値
• 11. FDA の規則・ガイダンスにみる出発物質及び変更事項の取扱い事例
• 12. 製造方法の検討に係る指針・ガイダンス
• 13. その他の国内ガイドライン・参考指針等
• 14. FDA の規則・ガイダンス等
• 15. 承認後変更に係る開発段階における変更管理
  • 15.1 開発過程と変更管理に関する記載の留意点
  • 15.2 原薬の「製造工程の開発の経緯」に関する記載の留意点
  • 15.3 原薬変更時の物理的同等性検証の記載の留意点
  • 15.4 原薬変更時の不純物プロファイルの同等性検証の記載の留意点
  • 15.5 「製剤開発の経緯」に関する記載の留意点
  • 15.6 製剤変更時の同等性検証に関する記載の留意点
  • 15.7 開発段階での処方変更と同等性の確認に関する記載の留意点