2025年4月23日「高薬理活性物質を扱うマルチパーパス設備での洗浄評価基準と洗浄管理の留意点」

　高薬理活性物質を扱うマルチパーパス設備では、品質確保の観点から交叉汚染防止が必須である。改正GMP省令、PIC/S GMP に基づく毒性学的評価による洗浄バリデーションが必要とされる。そのためのツールは「健康ベース曝露限界値」である。
　本セミナーでは、高薬理活性物質を扱うマルチパーパス設備での洗浄工程に要求される事項を概観したうえで、健康ベース曝露限界値の設定 (データが少ない場合、中分子・高分子の場合などへの対応を含む) 、健康ベース曝露限界値に基づく洗浄評価基準 (製品接触部・製品非接触部・間接製品接触部を含む) 、シミュレーション事例、目視検査、今後の洗浄実務と管理、PIC/S関連ガイドライン・査察官用備忘録などについて説明する。

1. 高薬理活性物質を扱うマルチパーパス設備での洗浄を巡る課題
   1. 洗浄バリデーションの方向性
   2. 洗浄工程の各ステップにおけるQRM
   3. 専用化要件の検討
   4. 交差汚染防止のための洗浄評価基準の設定
   5. 共用設備に関する在来視点の見直し
   6. 今後の洗浄実務・洗浄管理に要求されること
2. 健康ベース曝露限界値
   1. 概要
   2. 健康ベース曝露限界値の定義・位置付け・用語
   3. 健康ベース曝露限界値の計算式
   4. 調整係数の設定
   5. 毒性データが限定されている場合の対処
   6. 中分子、高分子などの新規モダリティへの対応
   7. 健康ベース曝露限界値のバラつき
   8. 健康ベース曝露限界値を取り扱う上での留意事項
   9. 健康ベース曝露限界値を巡る課題
3. 健康ベース曝露限界値に基づく洗浄管理
   1. 製品接触部における洗浄管理基準
      • 洗浄閾値の計算式と用語
      • 洗浄閾値の意味合い
   2. 製品非接触部における洗浄管理基準
   3. 間接製品接触面における洗浄管理基準
4. 健康ベース曝露限界値を用いた洗浄評価シミュレーション
   1. HBELに基づく洗浄閾値と10ppm基準との関係
   2. HBELに基づく洗浄閾値と目視検出限界との関係
   3. まとめ
5. 目視検査
   1. 目視検査の位置付け
   2. 目視で検出できるレベル
   3. 目視検出限界の設定方法論
   4. 目視検出限界をめぐる課題
   5. 目視検査を唯一の基準とすることの議論
6. 今後の洗浄実務と管理
   1. 基本的な評価指標
   2. 今後における伝統的洗浄評価基準の取り扱い
   3. ワーストケースアプローチ
   4. 洗浄工程のリスクレイティング
   5. 洗浄バリデーションの流れ
   6. テストランの回数
   7. 洗浄の目標設定
   8. 封じ込め機器の洗浄バリデーション軽減策
   9. 分析機器の高度化
7. 洗浄にかかわるPIC/S ガイドラインの概要
   1. PIC/S 健康ベース曝露限界値設定のためのガイドライン
   2. PIC/S 健康ベース曝露限界値設定ガイドラインQ&A
   3. PIC/S 査察官ガイド 〜共用設備における交叉汚染防止備忘録
   4. PIC/S 査察官ガイド 〜HBEL評価文書/ QRMにおけるHBEL の利用に関する備忘録
• 質疑応答

2025年4月25日「洗浄バリデーションにおける「残留許容値の設定」「ホールドタイム (DHT/CHT/SDT/SHT) の留意点」「ワーストケースロケーション (WCL) とスワブ数の例」「回収率テストの事例」」

　洗浄バリデーションの残留許容値の設定について、毒性データに基づく健康ベース暴露限界値 (HBEL) が要請されている。しかし、HBELの算出は容易でない。また、スワブサンプリングの仕方や回収率テストの手法等、実務者は多くの疑問や問題を抱え試行錯誤を繰り返されているのではないであろうか。
　本講は、洗浄バリデーションの実務者として知っておくべき基礎知識と、実務者が抱える諸課題について、演者の経験を踏まえつつ一緒に考えていこうという講座である。

1. 交叉汚染リスクへの対応が注目されている
   1. 最新GMPが求める医薬品品質システム (PQS) とは
   2. 現実世界には品質リスクマネジメント (QRM) が必要
   3. 汚染管理戦略 (CCS) が必要
   4. 交叉汚染対策に関する査察時の指摘ポイントを知る (PIC/S備忘録PI043-1)
2. 洗浄対象物に思い込みをしない
   1. 洗浄バリデーションは専用設備でも必要
   2. 原薬供給業者が変われば不純物も変わる
   3. 設備材質からの溶出物・浸出物も要注意
   4. 洗浄剤、微生物も洗浄対象
   5. 乾燥終了までが洗浄バリデーション
   6. CCSの一環として洗浄バリデーションマスタープランを策定
3. ダーティホールドタイム (DHT) とクリーンホールドタイム (CHT)
   1. 長期間保管後に再洗浄すれば良い? (洗浄対象物が変わっているかも)
   2. CHTを実機で設定できる?
   3. ヒトがいれば発塵する
   4. スモークスタディの要請
   5. 環境モニタリングデータの精度は低い
   6. 床、壁の残留許容値はどう考える?
   7. 分析機器のキャリーオーバーに注意
4. 残留許容値の設定
   1. 残留許容値の考え方の歴史
   2. FourmanとMullin論文が一世を風靡
   3. 0.1%基準、10ppm基準の問題点
   4. 投与量基準から毒性発現量基準へ
   5. そもそも毒性とは
   6. ISPEのRisk Mapp (Baseline Guide) の論点とADE
   7. EMA (欧州医薬品庁) ガイドラインとPDE
   8. ASTM E3219-20のHBELの計算式
   9. HBEL (毒性発現量基準) の設定は専門知識が必要
   10. HBELに関する動向
5. 不純物・分解生成物の限度量
   1. ICH Q3ガイドラインの問題点
   2. 遺伝毒性不純物はどう考えるか
   3. ICH M7変異原性不純物ガイドライン
   4. 私見によるまとめ
6. 微生物 (発熱性物質) の残留許容値
7. 洗浄剤の残留許容値
   1. LD50を用いることの議論
   2. 各種洗浄剤、溶剤の紹介
8. 洗浄剤と自動洗浄 (CIP) 、手洗浄 (COP) の留意点
   1. 配管のCIPで留意すること
   2. スプレー装置で留意すること
   3. Worst case Location
   4. デッドレグは短く
   5. COPの留意点
9. サンプリング方法の留意点
   1. スワブ法の問題点
   2. サンプリング箇所の設定
   3. どこからどれ位サンプリングするか
   4. 接薬表面積の算出例
   5. その他のサンプリング法と問題点
   6. TOCによる残留確認
   7. サンプルの安定性に留意 (Sampling Delay Time、Sample Holding Time)
10. 回収率テスト
    1. 回収率テストの例
    2. 回収率の計算
11. 査察時の指摘事例
• 質疑応答