本中・上級コースは、初級編を理解している前提で、滅菌バリデーションの深堀と見落としがちな滅菌バリデーションの留意点ということで、今までの滅菌バリデーション研究、微生物試験研究及び滅菌バリデーション管理、薬事承認申請、監査支援、滅菌ガイドライン作成などの経験を基に、無菌試験による無菌性保証の限界、微生物試験・バイオバーデン測定等のバリデーション、BI指標菌より10倍強い菌種、素材共存物による微生物抵抗性D値影響、放射照射滅菌時の素材へ経時的影響と試験項目、EOガス滅菌時の素材による残留影響違いと最近の米国EO環境問題と滅菌代替プログラム、医薬品PIC/S GMPの濾過滅菌はリスク高い根拠とEU滅菌選択順位、パラメトリックリリースの推奨、滅菌関連の製品回収事例など広範囲に解説する。
　特に海外の査察時にはこれらの滅菌バリデーションの深堀視点の対策は重要と考える。

1. 滅菌、滅菌バリデーションの要求のポイントの再確認
   • 改正QMS省令等における滅菌関連のポイント
   • 改正 滅菌バリデーション基準のポイント
   • リスクの高い滅菌プロセスの重要性 (リスクマネジメント)
   • 委託滅菌の場合の責任範囲 (責任の丸投げ禁止)
   • 監査、測定、分析、評価や工程能力等マネジメントレビューインプット
2. 各滅菌法における滅菌バリデーションの留意点
   • 湿熱滅菌
   • EOG滅菌
   • ガンマ線滅菌
   • 電子線滅菌
3. 見落としやすい滅菌バリデーションのポイント (概要)
   1. 微生物試験、バイオバーデン測定、D値測定関連
      1. 微生物試験、バイオバーデン試験におけるバリデーション
         • 滅菌条件設定でも重要な微生物試験、バイオバーデン試験
         • 培地の性能試験
         • バイオバーデン測定における事前の回収率測定方法
         • 回収率の必要ない方法
      2. 微生物の殺菌抵抗性D値算出方法と事例 (生残率曲線とD値算出)
      3. D値算出、判定時の留意点
         • 指標菌BIのD値による滅菌条件設定の根拠
         • バイオバーデン中の最強菌の確認とBI指標菌との比較
         • 多数微生物のD値測定
         • 素材、薬剤との共存物によるD値への影響
         • 液体中、酸素、圧着部等による影響
         • シグモイド型生残率曲線微生物の留意点
   2. バイオバーデンの管理
      • バイオバーデン数の管理指標 アラートレベル、アクションレベル
      • 測定頻度 ISO要求、PIC/S要求との違いなど
      • 作業環境の空中浮遊菌、付着菌の考慮、環境微生物管理
   3. エンドトキシン、パイロジェンを考慮したバイオバーデン管理
   4. 殺菌等による微生物の損傷菌の考慮
   5. 載荷形態を定めたバリデーション
      • 滅菌装置ごとの検証
      • 混載時の影響、端数時の影響
      • 滅菌庫内の空間による影響
      • バリデーション時と実際で積載が異なる場合の同等性検証
   6. 滅菌器、製品内のコールドポイント (滅菌しにくいポイント) の特定
      • 微細構造物、圧着部分のチャレンジ試験
      • コールドポイントの測定、再現性確認、周辺製品の影響の有無
      • 滅菌装置、製品ごと、載荷形態ごとなど
   7. 多品種のファミリー、グループ化したバリデーションの妥当性
      • スクリーニング等の手法
   8. 滅菌による製品性能、素材への影響確認と滅菌有効期間の検証
      • 熱、放射線によるプラスチックの経時劣化の確認評価
      • 滅菌バリアシステム (包装材) の素材影響等も重要
      • プラスチック等からの溶出物の確認評価
   9. ガス滅菌の際のプラスチック樹脂への浸透、吸着と脱ガス処理の検証
      • 樹脂による違いなどの検証
      • 積載方法、周辺積載物による違いなどの検証
   10. 滅菌剤の周辺環境への影響評価と必要時の対策
       • 作業者への影響、周辺環境への影響等の評価
   11. 滅菌支援システムのバリデーション
       • 滅菌の搬送システム バリデーション
       • コンピューターシステム バリデーション (CSV)
       • 計器等の校正、バリデーション
       • ガスクロの分析バリデーション
   12. 日常、再、定期的バリデーション
       • 日常の監視測定評価分析
       • 変更時のバリデーション
         • 滅菌装置
         • 部材
         • 原料
         • 包材等
       • 定期的バリデーション
4. 医薬品PIC/S GMPの滅菌関連の留意点
   • 医療機器 ISO滅菌規格よりも高い要求事項
   • バイオバーデン測定頻度、実用規模でのバリデーション
   • 医薬品のEOG滅菌不可、医薬品の放射線滅菌ガイドライン
   • パラメトリックリリース
5. EU (EMA) 滅菌法選択順位 ディシジョンツリーについて
6. 国内の滅菌関連の不備に伴う製品回収事例と留意点、対策
   • PMDA回収事例分析 傾向と対策
   • 滅菌バリアシステムの問題
   • 定期滅菌バリデーションの問題
   • 承認書との違い
7. 外部委託滅菌処理の際の委託者、受託者の責任範囲
   • ISO解説書による事例紹介
8. 無菌試験の無菌性保証の限界と 滅菌のパラメトリッククリリースの推奨 (日本薬局方)
   • 無菌試験による無菌性保証の限界
   • パラメトリックリリースによる無菌試験の省略
   • リアルタイムリリース、ドジメトリックリリースとは
9. その他
• 質疑応答