第1部 洗浄バリデーションにおける残留限度値の許容範囲とホールドタイム (DHT/CHT) 設定方法

(2020年4月22日 10:30～13:00)

　専用設備であっても分解物等のキャリーオーバーが懸念されるので洗浄バリデーションが必要である。また、CHTは放置中の装置の汚染リスクを考慮するもので、天井・床等の非接薬部での交叉汚染リスクを考察する必要がある。残留許容値について規制当局は毒性データに基づく設定を要請する方向にあるが、そこにはいろんな問題がある。こうした、悩ましい問題への対応策について、演者の経験に基づいて具体策に提案する。

1. 企業が患者に約束すべきは
   1. 洗浄バリデーションは、交叉汚染対策の単なる一手段ということ
   2. 洗浄バリデーションのHow-toはまだまだ発展途上
   3. 洗浄対象物に思い込みをしない
   4. 薬物と設備材質との相性も要注意
   5. Leachables/Extractablesの同定
   6. 消毒すれば微生物は大丈夫?
   7. 非日常的作業後の洗浄にも留意
2. 洗浄開始まで/使用するまでの放置期間 (DHT/CHT) に注意
   1. 放置中に設備に何が起こる?
   2. 接薬部位以外にも配慮がいる
   3. 環境モニタリングデータを過信するな
   4. 床、壁の残留許容量はどう考えるか
3. 異品種有効成分の残留許容値設定
   1. FourmanとMullin論文の影響
   2. 一日最小投与量の0.1%以下基準とその問題点
   3. 10ppm基準
   4. 目視限度基準
   5. 投与量基準から健康ベース暴露限界値 (HBEL) へ
   6. ISPE-RISK Mappの論点
   7. EMA (欧州医薬品庁) ガイドラインが主導へ
   8. 毒性発現臓器 (組織) は物質により特徴が
   9. 動物データの人への外挿による問題
4. 不純物・分解生成物の残留許容値設定
   1. ICH Q3ガイドラインを適用
   2. 遺伝毒性不純物はどう考えるか
   3. ICH M7変異原性不純物ガイドライン
5. 洗浄剤の残留許容値設定
   1. LD50を用いることの議論
6. 微生物の残留許容値設定
7. 可視異物の残留許容値設定
8. 残留許容値に関する私見
• 質疑応答・名刺交換

第2部 サンプリング方法と箇所の設定、回収率の判断基準

(2020年4月22日 13:50～16:30)

　全ての接薬部位の残留量を計測することは不可能であり、結局は特定箇所の部分サンプリングの結果から残留量を推定せざるを得ない。サンプリング場所を間違えると残留を見逃す可能性がある。信頼性 (再現性) の高いサンプリング方法の設定だけでなく、接薬表面積をどこまで考慮するかも残留量の計算値に影響する。
　さらに、適切なスワブ材や抽出溶媒を選定しているかを回収率で確認しておく必要もある。このような残留量を測定する上での考慮点と対策を提案する講座である。

1. 各種サンプリング法の特徴と問題点
2. サンプリング箇所の設定
   1. どこからどれ位サンプリング?
   2. サンプリングで注意すべきこと
3. スワッブ材/抽出液ろ過用フィルター材の選定
   1. スワッブ溶媒の選定
4. TOC等によるオンラインモニタリング
5. 接薬表面積の算出
6. 洗浄剤の選定
   1. アルカリ性洗浄剤の特徴
   2. 酸性洗浄剤の特徴
   3. 超音波洗浄の留意点
7. CIPの留意点
   1. 洗浄しにくい箇所 (Worst case Location)
8. 回収率テスト
   1. 回収率テストの例
   2. 回収率の計算
   3. 回収率と残留値の推定計算
   4. TOCを使った回収率テスト
• 質疑応答・名刺交換

第3部 洗浄の基礎:洗浄パラメーターと洗浄剤について

(2020年4月23日 10:30～13:00)

　洗浄をより効果的に行うために押さえておきたい重要なパラメーターおよび洗浄剤について解説する。また医薬品製造工場での洗浄バリデーションを踏まえ、洗浄検討時に考慮しておきたいポイントを洗浄剤選定の観点から紹介する。

1. 洗浄パラメーター
   • 洗浄に影響を与える4つのパラメーター
   • 温度
   • 時間
   • 物理力 (機械力)
   • 化学力
2. 洗浄剤の成分とその働き
   • アルカリ
   • キレート剤
   • 界面活性剤
   • 酸
   • その他
3. 洗浄バリデーションを踏まえ洗浄前に確認すべき事項
• 質疑応答・名刺交換

第4部 毒性学的評価による洗浄バリデーション

健康ベース曝露限界値の利用と毒性データがない場合の対応など

(2020年4月23日 13:50～16:30)

　高薬理活性医薬品をマルチパーパス設備で取り扱う場合の大きな課題の一つは、洗浄評価基準の構築である。最新のPIC/S-GMPでは、洗浄に関して「健康ベース曝露限界値」を用いる「毒性学的な評価による」とされる。
　本講座では、洗浄にかかわるPIC/S-GMP関連ガイドラインの概要、健康ベース曝露限界値の設定、数値シミュレーション事例、健康ベース曝露限界値を用いる洗浄評価への具体的な対応、今後の洗浄バリデーションのあり方について説明する。

1. PICS-GMにおける洗浄関連規制とガイドライン
   1. PIC/S-GMP Part1 専用化要件 (Chapter 3 ) /交叉汚染防止要件 (Chapter 5 )
   2. PICS-GMP Annex15 (含む洗浄バリデーション)
   3. PICS PDE設定ガイドライン
   4. PICS Aide Memoire (共用設備における交叉汚染防止
      ～ハザードアセスメントおよび洗浄に関係する項目
2. 健康ベース曝露限界値
   1. 健康ベース曝露限界値を理解するための毒性学基礎
   2. 健康ベース曝露限界値の定義・意味合い・用語
   3. 健康ベース曝露限界値の計算式
   4. 不確実係数について
   5. 健康ベース曝露限界値によるリスクアセスメントツール
      ～洗浄閾値 (SRL) ,ワイプリミット (ASL)
   6. 留意事項
      • 健康ベース曝露限界値のバラつき
      • 毒性データが得られない場合の対処
      • 有効数字の考え
      • 設定文書 (モノグラフ)
      • 毒性学専門家の要件
   7. 健康ベース曝露限界値データを巡る今後の課題
3. 健康ベース曝露限界値を用いた洗浄評価シミュレーション事例
   1. PDE (ADE) 基準/従来基準による許容残滓限界の比較
   2. 目視検出限界との比較
   3. シミュレーション事例からのまとめ
4. 健康ベース曝露限界値を用いる洗浄評価への具体的な対応
   1. 持ち越し量閾値SRLとその意味合い
   2. SRLが極端に低くなる場合への対応
   3. 前製品次製品の摂取経路が異なる場合の対応
   4. 治験薬への対応
   5. 既存製品への対応
   6. バイオ医薬品への対応
   7. 洗浄剤への対応
5. 今後の洗浄実務
   1. 今後の洗浄バリデーションの進め方
   2. 洗浄の目標設定について
   3. 目視検査限界について
6. 従来の0.1%基準・10ppm基準の取扱い
• 質疑応答・名刺交換