序章

第1章 臨床上注意すべき不溶性異物 (凝集体)

• 1. ゴム栓 (コアリング)
  • 1.1 コアリング発生メカニズムと臨床現場での現状について
  • 1.2 コアリング分析例
• 2. ガラス
  • 2.1 ガラス片混入のメカニズム
  • 2.2 臨床現場での現状について
  • 2.3 ガラス片の異物の報告例
• 3. 注射剤の配合変化による生成物
  • 3.1 配合変化のメカニズムの臨床現場における配合変化対策の現状
  • 3.2 配合変化事例
  • 3.3 注射剤による配合変化物生成物およびモデル粒子の報告例
• 4. バイオ医薬品 (抗体製剤,たんぱく質製剤)
  • 4.1 バイオ医薬品の問題点と臨床現場とのギャップ
  • 4.2 バイオ医薬品の投与の現状

第2章 バイオ医薬品・抗体医薬品における不溶性異物・凝集体研究の現状と将来の展望

• 1. 各種バイオ医薬品中のペプチド/ タンパク質の会合・凝集体の評価法
  • 1.1 SEC 法 (Size Exclusion Chromatography:サイズ排除クロマトグラフィー)
  • 1.2 FFF (Field Flow Fractionation:フィールドフロー分画) 法
  • 1.3 AUC (Analytical UltraCentrifugation:超遠心分析) 法
• 2. 各種バイオ医薬品中のペプチド/ タンパク質の不溶性微粒子試験法
  • 2.1 光遮蔽粒子計数法 (Light Extinction/Obscuration Analysis) (測定機器:HIAC)
  • 2.2 顕微鏡粒子計数法 (Manual Microscopic Analysis)
  • 2.3 Micro flow digital imaging 法
• 3. 注射剤の不溶性異物検査法と各種不溶性異物・凝集体採取法の比較
  • 3.1 注射剤の不溶性異物検査法
  • 3.2 各種不溶性異物・凝集体採取法の比較
  • 3.3 ろ過法
  • 3.4 遠心分離法
  • 3.5 直接採取法
  • 3.6 Microfluidic Concentrator による不溶性異物・凝集体の採取法とその応用
• 4. 各種不溶性異物・凝集体同定法の説明
  • 4.1 形態分析
  • 4.2 分光学的分析法による分子レベルの分析
  • 4.3 元素分析
    • 4.3.1 定性的元素分析
    • 4.3.2 定量的元素分析
• 5. おわりに
  • 5.1 不溶性異物・凝集体同定のためのアプローチ法
  • 5.2 不溶性異物・凝集体の種類とそれらの混入元・原因と生成メカニズム
  • 5.3 各種タンパク質会合体及び凝集体試験法,不溶性微粒子試験法, そして不溶性異物検査法のWorking range

第3章 分光法による異物分析同定とマイクロサンプリングのコツ

• 1. 赤外分光法
  • 1.1 赤外吸収スペクトル
  • 1.2 グループ振動
  • 1.3 基準振動とは
    • 1.3.1 基準振動の数
    • 1.3.2 二原子分子
    • 1.3.3 三原子分子
    • 1.3.4 多原子分子
    • 1.3.5 その他の振動
  • 1.4 赤外吸収の選択律について
  • 1.5 スペクトルの横軸
    • 1.5.1 横軸の単位
    • 1.5.2 なぜ横軸は「波数」か?
    • 1.5.3 スペクトル分解能の設定
  • 1.6 スペクトルの縦軸
    • 1.6.1 透過率 (% T,Transmittance)
    • 1.6.2 吸光度 (A,Absorbance)
  • 1.7 スペクトルを読む前に
    • 1.7.1 大気バックグラウンドの重なっていないスペクトルかどうか
    • 1.7.2 適正なスペクトル強度かどうか
    • 1.7.3 干渉縞の重なっていないスペクトルかどうか
    • 1.7.4 どのような測定手法,アクセサリを使ったか
• 2. 顕微赤外分光法
  • 2.1 赤外顕微鏡の光学系
    • 2.1.1 カセグレン
    • 2.1.2 検出器
    • 2.1.3 アパーチャ
  • 2.2 マイクロサンプリング
    • 2.2.2 赤外透過性窓板
    • 2.2.3 ダイヤモンドコンプレッションセル
    • 2.2.4 プローブ,ナイフ
    • 2.2.5 サファイヤナイフ
    • 2.2.6 静電気除去ピストル
    • 2.2.7 マイクロマニピュレータ
    • 2.2.8 マイクロインジェクター
    • 2.2.9 ミクロトーム
    • 2.2.10 ミニプレーン
    • 2.2.11 傾斜切削機
    • 2.2.12 金属メンブレンフィルター
  • 2.3 微小試料を高感度で分析するには
    • 2.3.1 試料による赤外光の屈折や拡散
    • 2.3.2 アパーチャの大きさと分析感度
    • 2.3.3 対物鏡の倍率と分析感度
    • 2.3.4 ATR の高屈折率を利用する
• 3. ラマン分光法
  • 3.1 ラマン散乱の発見
  • 3.2 ラマン分光で利用する光
  • 3.3 ラマンと赤外 分子の振動数を取得する方法の違い
    • 3.3.1 赤外分光
    • 3.3.2 ラマン分光
  • 3.4 ラマン活性と赤外活性
  • 3.5 ラマン活性の特性を利用した分析例
  • 3.6 ラマンスペクトルから分かること
  • 3.7 分光方法の種類
    • 3.7.1 分散型ラマン
    • 3.7.2 FT- ラマン
  • 3.8 結晶状態の分析
  • 3.9 顕微ラマンの空間分解能の限界
  • 3.10 レーザ波長
    • 3.10.1 ラマン散乱光の強度
    • 3.10.2 スペクトル波長の違い
• 4. コンフォーカル (共焦点) 光学系による深さ分析
  • 4.1 コンフォーカルアパーチャ
  • 4.2 対物レンズの機能
  • 4.3 コンフォーカル光学系による深さ分析の注意
    • 4.3.1 ラマン活性の強い層の影響
    • 4.3.2 レーザを吸収・発熱する層がある場合
    • 4.3.3 レーザを反射する層がある場合
    • 4.3.4 深さによる空間分解能の違い
    • 4.3.5 表面の細かい凹凸の影響
    • 4.3.6 フォトブリーチング
  • 4.4 分析深さの計算
    • 4.4.1 中間層の屈折率の求め方
  • 4.5 コンフォーカル光学系を用いた深さ分析例
    • 4.5.1 ラミネートフィルムの分析
    • 4.5.2 ガラス中の異物の分析
  • 4.6 コンフォーカル機能と断面作成による深さ分析の違い
    • 4.6.1 断面作成の考察
• 5. 赤外スペクトルで識別困難な物質をラマンスペクトルで解決する。
  • 5.1 タンパク質と合成ポリアミドの識別
    • 5.1.1 赤外スペクトル
    • 5.1.2 ラマンスペクトル
  • 5.2 無機物識別
  • 5.3 炭酸塩の識別
  • 5.3 石英とガラスの識別
  • 5.4 カーボンの識別
• 6. 注射液中不溶性異物の分析
  • 6.1 サンプリング
    • 6.1.1 ろ過法
    • 6.1.2 遠心分離法
    • 6.1.3 直接採取法
  • 6.2 Microfluidic concentrator (液中微粒子濃縮セル) による採取
    • 6.2.1 顕微ラマンの分析
    • 6.2.2 顕微赤外の分析

第4章 SEM、EDXによる異物分析評価および定性分析のコツ

• 1. はじめに
• 2. SEM像とEDX分析の基礎
  • 2.1 SEM像とEDX分析
  • 2.2 SEM観察とEDX分析用の試料調整
• 3. 極低加速SEMの利点
• 4. 薬剤のSEM-EDXを用いた観察・分析の実例
• 5. 異物解析のための新表面観察・分析技術の基礎
  • 5.1 極低加速電子の試料中でのふるまいとSEM像
    • 5.1.1 SEMに見られる各種の像
    • 5.1.2 SEMで観察する情報の深さ
    • 5.1.3 絶縁物における表面帯電を低減した観察
    • 5.1.4 EDX分析
• 6. 極低加速電圧走査電子顕微鏡 (ULV-SEM) の特徴を表す観察事例
  • 6.1 極低加速電圧走査電子顕微鏡
  • 6.2 ULV-SEMによる観察例
    • 6.2.1 低加速電圧を利用した表面構造の観察例
    • 6.2.2 蒸着処理をしないで観察できる絶縁物の例
    • 6.2.3 物質の違いの観察例
    • 6.2.4 ULV-SEMに組み合わせたEDX分析技術
• 7. その他の新しいSEM関連の表面分析・観察技術
• 8. まとめ
  第5 章 ICP 分析法による金属異物の分析のコツ
• 1. 元素分析方法の比較
  • 1.1 蛍光X 線分析法 (XRF:X-ray Fluorescence Spectrometry)
  • 1.2 原子吸光分光光度法 (AAS:Atomic Absorption Spectroscopy)
    • 1.2.1 フレーム法
    • 1.2.2 電気加熱法 (ファーネス) 法
  • 1.3 ICP 発光分光分析法 (ICP-AES (OES) :Inductively Coupled Plasma Atomic (Optical)
    • 1.3.1 ICP の原理
    • 1.3.2 試料導入部
    • 1.3.3 分光部
    • 1.3.4 分光器内の雰囲気
    • 1.3.5 プラズマの観測方法
    • 1.3.6 高感度化への対応
    • 1.3.6.1 超音波ネブライザー
    • 1.3.6.2 水素化物発生法
  • 1.4 ICP 質量分析法 (Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry)
• 2. ICP で分析するための試料前処理法
  • 2.1 試料前処理法の種類と一般的な注意点
  • 2.2 試料分解に用いる酸の種類とその性質
  • 2.3 汚染の低減
    • 2.3.1 試料前処理時の汚染
    • 2.3.2 分析室からの汚染
    • 2.3.3 測定装置内の汚染
    • 2.3.4 操作ブランク (処理ブランク)
• 3. ICP-AES による定性分析と定量分析
  • 3.1 定性分析
  • 3.2 定量分析
    • 3.2.1 検量線法
    • 3.2.2 標準添加法
  • 3.3 ICP-AES における干渉と補正法
    • 3.3.1 物理干渉
    • 3.3.2 物理干渉の対策
    • 3.3.3 イオン化干渉
    • 3.3.4 イオン化干渉に対する対策
    • 3.3.5 分光干渉
    • 3.3.6 分光干渉の対策
• 4. 分析値の信頼性を確保するための確認方法
  • 4.1 検出下限・定量下限
  • 4.2 添加回収試験
  • 4.4 メモリー試験 (Memory Test)
  • 4.5 検量線,ドリフトの評価
  • 4.6 操作ブランク (Preparation Blank)
  • 4.7 繰り返し測定 (DUP:Duplicate)
  • 4.8 ブランクチェック (ICB :Initial Calibration Blank) , (CCB:Continuing Calibration Blank)
• 5. 分析例の紹介
  • 5.1 輸液製剤中の微量Al の分析8)
  • 5.2 有機溶媒希釈による粉末試料の分析
  • 5.3 粉乳の酸分解による分析例
  • 5.4 固形試料 (ポリエチレン樹脂) の分析
  • 5.5 生物試料

第6章 フロー式粒子像分析装置による液中微粒子の評価

• 1. 不溶性異物,凝集体の測定方法
• 2. 画像解析法の特徴と粗大・異物粒子の測定原理
  • 2.1 画像解析法
  • 2.2 画像解析法の特徴
  • 2.3 測定原理と注意点
    • 2.3.1 試料の準備
    • 2.3.2 粒子画像の撮像
    • 2.3.3 画像変換 (量子化)
    • 2.3.4 デジタル画像処理
    • 2.3.5 画像解析 (特徴量抽出)
    • 2.3.6 統計解析
  • 2.4 フロー式画像解析法
• 3. 測定事例
  • 3.1 タンパク質の凝集体の評価
  • 3.2 シリンジから溶出したシリコーンの評価
  • 3.3 製剤 (クロスカルメロース) の形状評価
  • 3.4 吸入薬の凝集状態評価

第7章 その他の分析法

• 1. 動的光散乱法による,ナノ粒子測定
  • 1.1 特長
  • 1.2 測定原理
  • 1.3 測定装置
  • 1.4 DLS を利用する際の注意点
  • 1.5 測定事例 (poly-NIPAAm の凝集活性)
• 2. ゼータ電位による,微粒子分散状態の評価
  • 2.1 ゼータ電位の特長
  • 2.2 ゼータ電位測定の原理
  • 2.3 ゼータ電位を測定する際の注意点
  • 2.4 測定事例
    • 2.4.1 遺伝子デリバリー ナノカプセルの評価
    • 2.4.2 顔料の分散性評価