第1講 CKDの治療ニーズと求められる治療薬像

(2013年6月28日 (金) 10:30～12:00)

名古屋市立大学 人工透析部 医療福祉地域連携室 臨床工学室 吉田 篤博 氏

定義:

下記の1、2のいずれか、又は両方が3カ月間以上持続する

1. 腎障害の存在が明らか
2. GFR < 60 (ml/min/1.73m2)

CKDの新しい重症度分類

stage3を 45ml/min/1.73m2で3a,3bに分離、腎機能 (GFR:G) だけでなく、その原因疾患 (Cause:C) ,蛋白尿(albuminuria:A) による CGA 分類で評価する。

尿蛋白

糖尿病をはじめとして腎臓疾患では、尿蛋白は糸球体での過剰濾過の結果として出現することから、“尿蛋白は腎臓の悲鳴”と考えられる。同一の人なら1日Cr排泄量に大きな変化はないことを利用して、蓄尿できない場合に、ある物質の尿中排泄量をg・Crで考える。

日本人のGFR推算式

194 x Cr-1.094 x Age-0.287 (mL/min/1.73m2) 女性係数 0.739
体表面積1.73m2の標準的体型 (170cm,63kg) に補正した場合のGFRが算出されるので、投薬量の設定などの場合は,体表面積非補正で評価する必要がある。
シスタチンcを用いたeGFR: 男性: (104×CysC-1.019×0.996age) -8、 女性: (104×CysC-1.019×0.996age×0.929) -8

CKDの治療

糖尿病における厳格な血糖コントロール、血圧の厳格なコントロール、ARB/ACE阻害薬の使用、摂取たんぱく制限、高脂血症の治療 (スタチン・・) 、貧血の改善 (エリスロポエチン・・) などが有効と認められている。

食塩の組織毒性
食塩は組織のRA (renin・angiotensin) 系を亢進させる。Naではなく、NaClが悪い。

RA系遮断薬

本来、RA系は体内の救急救命隊であるが、ある状況ではRA系が悪人になっている。
RA系が悪人として作用しているときには、RA系阻害薬は正義の味方であるが、救急救命隊として作用している状態ではRA系阻害薬が悪人となる。
RA系遮断薬の効果判定をどうすればよいのか? Kへの着目。
RA系遮断薬の副作用としての貧血。

スタチン

スタチン系薬剤のPleiotropic Effectsとしての腎保護作用、抗炎症作用、RA系抑制作用が注目されている。

エリスロポエチン (Ep)

Ep発見には日本人の関与している。 (Ep蛋白の純化、Ep産生細胞の同定)
腎不全には高率に貧血が存在、保存期から透析期まで幅広くEpが利用されている。
Ep治療は生命予後、QOLを改善するので、Hbを目標にするのではなく、各個人の症状改善を目標とする。

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第2講 慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常症 (CKD-MBD) の発症機序、病態、各種治療薬の特性

(2013年6月28日 (金) 12:45～16:30)

医療法人社団日高会 日高学術研究センター 研究部長
東京女子医科大学 客員教授 薬学博士、農学博士 永野 伸郎 氏

　腎臓は、カルシウム (Ca) ならびにリン (P) 代謝において中心的な役割を担っています。腎機能が低下すると、①Ca、P、副甲状腺ホルモン (PTH) などの検査値異常、②血管石灰化、③代謝性骨疾患の3つのカテゴリーを生命予後の観点から包括した概念である“慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常症 (CKD-MBD;Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder) ”が発症します。
　本セミナーでは、まず、腎機能低下時に高P血症の発症を抑えるために、PTHが代償的に上昇し、二次性副甲状腺機能亢進症 (2HPT) が発症・進展する機序を解説します。また、新規P利尿因子である線維芽細胞増殖因子-23 (FGF23) が上昇することによっても、高P血症の発症が抑えられるのと同時に、活性型ビタミンD低下を介してPTHがさらに上昇することを基礎試験成績を用いて実証します。
　さらには、FGF23が関連するCKD患者のadverse outcomesを紹介後、腎α-Klothoの発現低下が2HPT発症機序の上流に位置する可能性に加え、腎保護作用を有する薬剤が腎α-Klotho発現を増加させることに触れます。その後、CKD-MBDにおける各種治療薬剤 (リン吸着剤、カルシミメティクス、ビタミンD製剤、その他) の特性を紹介後、私見を交えて個々の製剤間の差別化を試みます。最後に、2HPTマネージメントにおけるシナカルセト+低用量ビタミンD製剤処方の想定されるメリットを紹介します。
　本セミナーへ参加されることで、本分野で創薬活動に励まれている (あるいは今後参画を計画中の) 研究員や臨床開発員の方々にとっての、今後の活動のヒントやブレイクスルーに繋がることができれば幸甚です。

1. CKD-MBDの発症機序と病態
   1. Trade-off仮説
   2. PTHと骨代謝回転
   3. PTHとP利尿
   4. Pと血管石灰化
   5. Pと副甲状腺機能亢進
2. FGF23
   1. FGF23とくる病/骨軟化症
   2. FGF23と関連するCKD患者のadverse outcomes
   3. Off-target toxicity
   4. 副甲状腺のFGF23抵抗性
3. α-Klotho
   1. Klothoと寿命
   2. 分泌型Klothoの生理作用
   3. Klotho発現低下と CKD
   4. Klothoの腎保護作用
   5. Klotho発現を増加させる薬剤
4. リン吸着剤各種の特徴
   1. セベラマー塩酸塩
   2. カルシウム製剤
   3. 炭酸ランタン
   4. FGF23に対する作用の相違
5. 活性型ビタミンD製剤の特徴
   1. 多面作用
   2. カルシトリールとマキサカルシトールとの相違
   3. Class effectとdrug effect
6. カルシミメティクス (シナカルセト塩酸塩)
   1. 副甲状腺に対する作用
   2. 骨に対する作用とビタミンD製剤との相違点
   3. 血管石灰化抑制作用
   4. 上部消化管障害発現機序と対処法
7. シナカルセト+低用量ビタミンD処方のメリット

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