実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか?」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか?」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。特に製品の品質を決定する精製 (晶析) 工程は最も注意が必要な部分である。
　本セミナーでは実際に経験した事例 (失敗例) を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方をわかりやすく説明する。

1. 医薬品 (原薬) の開発とスケールアップ (基本的な考え方)
2. スケールとスケールアップの相違点
   • 小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
3. 合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点
   • ICH M7
   • 化審法 (化学物質審査規制法 )
   • その他
4. スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方
   • 原料、中間体の評価項目とその対応策
     • 安全性
     • 安定性
     • 結晶多形
     • 溶媒和他
5. スケールアップでの問題点 (実際の経験から) と対応策
   1. 開発初期 (実験室〜20Lスケール) の事例
      1. 転位反応:
         • 1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。 (反応機構の理解)
      2. アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造:
         1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。 (中間体の安定性)
      3. カラム分離工程の回避:
         • 前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。 (結晶性誘導体)
      4. ピリジン・無水硫酸錯体 (硫酸エステル化剤) の合成:
         • 吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。
           (目的物の物性の理解)
      5. ペントキシフィリン中間体の製法検討:
         • 文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
           (反応の理解)
      6. 抗生物質の側鎖の製造:
         • 新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
           (安定性は変えられない)
      7. 五塩化リンによるクロル化プロセス:
         • 溶媒を変更したら反応が進まなくなった。 (結晶多形の影響?)
      8. アルキルホルムイミデート類の合成:
         • 青酸ガスを使用しなければならない。 (反応の理解)
      9. エステルの選択 (アミノチアゾール誘導体) :
         • メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点 (物性) を確認、合理的な合成法に至った。
      10. その他
   2. パイロット試作 (100〜500Lスケール) での事例
      1. ジクロルアセトニトリルの製造:
         • 設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。 (反応の理解)
      2. アミノチアジアゾール誘導体の製造:
         • 設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。 (反応後の安定性確認)
      3. 塩酸ペンタゾシンの中間体の製造:
         • スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。 (中間体の物性は変えられない)
      4. アミノチアゾール酢酸誘導体の製造:
         • 再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。 (必ず原因がある)
      5. 臭素化プロセスのスケールアップ:
         • パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。
         • 対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
      6. 撹拌速度の影響:
         • アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応。 (不均一反応の考え方)
      7. 結晶多形の同等性:
         • 外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。 (規格設定の重要性)
      8. その他
   3. パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) での事例
      1. 微量の添加剤の影響:
         • 2工程先の抽出・分液工程で問題 (エマルジョン) 発生。 (微量の添加剤の影響、原料のロット管理)
      2. Phase III試験後の製法変更:
         • 爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。 (反応の仕組みの理解)
      3. 目標規格の原料が手に入らない:
         • 商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。 (原料調査の重要性)
      4. 設備変更して反応の本来の姿がわかった:
         • パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。 (原料中の強熱残分の影響)
      5. アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:
         • パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。 (安定型と準安定型)
      6. キャンペーン生産:
         • スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
           (種晶の影響)
      7. 溶媒回収できる条件でプロセスを設計:
         • 溶媒回収しないと採算が合わなくなった。 (発想の転換)
      8. 残留溶媒の規格:
         • 商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。 (溶媒和物)
      9. 出発原料の製法に伴う問題 (製法に伴う異性体混入の可能性)
   4. 商用生産開始後の事例 (数千Lスケール)
      1. 収量低下の逸脱:
         • 原料の溶解時間の影響 (原料と溶媒の相互作用)
      2. 技術移転:
         • 季節の影響まで考えていなかった。 (湿度の影響)
      3. 原料の純度をアップ:
         • 高純度の原料に切り替えた途端に逸脱 (不純物除去の仕組み)
      4. 乾燥時間の管理:
         • 順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍 (10時間→20時間) になった。 (水和物の考え方)
   5. 最終精製工程のスケールアップと注意点
      1. 精製溶媒の選択の重要性
         • 溶解、晶析プロセスで異性化
         • 歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス)
         • 乾燥工程への影響 (水和物副生の影響)
         • 難溶性原薬、中間体の精製
         • 貧溶媒を加えて晶析
         • 精製工程で水を使用する場合
         • 原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生!
      2. 空気 (酸素、水分) の影響
         • 溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生
         • 固液分離〜乾燥過程で結晶形が変化
         • 微量に副生した溶媒和物の影響)
      3. 環境の影響
         • 遠心分離機の脱水袋、
         • 異物混入の瞬間
         • フィルターの材質
      4. 包材 (一次包材、二次包材) の影響
         • 包材中の微量の添加物の影響 (オキソン酸カリウム)
         • 包材の品質 (結束帯の例)
      5. 粉砕機器の管理
         • 洗浄手順 (SOP) の書き方
      6. その他
6. まとめ: 実験計画法による効率的なデータ収集
   1. スケールアップを前提とした実験計画の考え方
   2. スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法 (事例を参考に)
      1. 事例1: プロセスの短縮:7日近くかかるプロセス (反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥) を2日に短縮
      2. 事例2: 過酸化水素水による酸化反応 (危険性回避)
      3. 事例3: 結晶多形のスクリーニング
• 質疑応答