Aコース mRNA標的創薬編: mRNAを標的とした低分子医薬品の創薬技術

≪新しいクラスの中低分子薬としての可能性、実態、展望≫

　mRNA構造に対する急速な理解の深まりにつれて、mRNA上の標的構造に対し実験的スクリーニング法などを使って化合物を取得する方法論に到達しつつあり、スクリーニングで得られた化合物をどのように臨床候補化合物へ導くかこそが重要だとみなされ始めた。
　ここで、VIS社が保有する低分子化合物創薬のステップを例にとり、古くて新しい低分子創薬の実態と未来への展望をご紹介する。

1. RNAに対する低分子創薬の歴史
   1. rRNAを標的とする時代
   2. リボスイッチを標的とする時代
   3. miRNA等の構造をもつRNAを標的とする時代
   4. RNA上の未知構造を標的とする時代へ
   5. まとめ:RNAへの理解への進展と同期して核酸標的創薬は展開
2. RNAの実態
   1. RNAは、4種のモノマーでできている
   2. 短鎖RNA/RNA部分構造の立体構造解析の実態
   3. 長鎖RNAは、1つのかたちにならない
   4. 長鎖RNAの構造を解析する方法論
   5. RNAを創薬標的とするために必要なその他技術
   6. まとめ:長鎖RNAを創薬標的とするために
3. RNAに対する低分子創薬の可能性 – VISを例にとって
   1. 標的探索 – 化合物の」標的となりうる「存在確率の高い安定構造」の探索
      1. mRNAの構造解析
      2. 標的構造を選び出す
      3. 標的構造の妥当性の実験的検証
   2. スクリーニングとその実際
      1. 実験的スクリーニング
      2. 解析
   3. ヒット確認 – 合成展開した化合物の確認
      1. 細胞実験
      2. 熱力学的な結合能力の確認
      3. 化合物の結合プロファイルの取得
      4. インシリコ解析
      5. 実用的なSBDD
   4. 臨床候補化合物へ
      1. X線結晶構造解析
      2. 溶液NMR
      3. 量子科学計算によるSBDD
   5. まとめ:RNAに対する低分子創薬は今こそ可能に
4. RNA標的低分子創薬将来展望
   1. RNAに対する創薬の動向
   2. RNA標的低分子創薬の本命は、mRNAを標的とした創薬
   3. mRNA標的低分子創薬の将来性はまさに無限大
   4. mRNA標的低分子創薬に必須となるアイテムは何か?
   5. まとめ:mRNA標的分子創薬は、一連の流れとしてシームレスに実行可能である必要がある
5. RNA標的低分子創薬は、おそらく業界の最後にして最大のパラダイムシフト
• 質疑応答

Bコース DDS・製剤化・製造編: mRNA/核酸用DDS技術におけるLNP (脂質ナノ粒子) 設計・評価方法と製剤開発にむけた製造・品質特性・薬事要件

第1部『mRNA/核酸用DDS技術におけるLNPの設計と評価方法』

mRNAワクチンに代表される核酸医薬の開発が加速しており、ナノサイズのキャリア型drug delivery system (DDS) が基盤技術として利用されている。特に脂質ナノ粒子 (lipid nanoparticle: LNP) は最も実用化が進んでいる核酸用DDSである。本講座では、mRNAなどの核酸を送達するためのLNPなどの脂質ベースのDDSの基礎的知識、設計時の考え方、調製方法を解説し、それらの評価方法を紹介する。

1. 脂質をベースにしたDDSの基礎
   • 薬物送達学概論 DDSとは何か?
   • 医薬品開発からみたDDS技術の重要性
   • リポソームの基礎
   • LNPの基礎
2. 設計理論
   • 体内動態制御と細胞内動態制御の重要性
   • 脂質分子の構造と脂質膜の流動性
   • pH応答性脂質
   • 細胞内動態制御技術
   • 体内動態制御技術
3. 調製方法
   • リポソームの調製方法と物質封入方法
   • LNPの調製方法:アルコール希釈法
   • mRNA/核酸搭載LNPの調製方法
4. 評価方法
   • ガイドライン・リフレクションペーパーを踏まえて
   • 粒子径・粒度分布・ゼータ電位測定
   • 核酸の封入率測定
   • 脂質量測定
   • 安定性評価
   • 細胞内動態評価
   • 体内動態評価
• 質疑応答

第2部『脂質ナノ粒子を用いたRNAデリバリーとmRNA製造:プロジェクトを成功に導く秘訣』

　mRNAを用いたアプリケーションは、遺伝子治療、癌治療から、新型コロナウイルス (COVID – 19) などの感染予防のためのワクチンにまで幅広く及びます。RNA治療のパフォーマンスは、その製剤の処方設計に大きく依存します。研究開発における重要な決定は、開発段階の早期に適切な薬物送達方法と新規の添加剤の選定を行うことがあげられます。
　本講演では、脂質ナノ粒子 (LNP) 製剤の開発を成功させるために考慮すべき重要な品質特性や製剤や添加剤に関する特定の規制要件に焦点を当てます。さらに、CDMOの観点からmRNA医薬品の開発における初期開発から後期開発まで、どのように外部のパートナーと提携し、開発を加速できるのか統合型のMillipore® CTDMOサービスを紹介します。

1. 序論 RNA治療に関する利点と留意点
2. 脂質ベースの製剤の性能を定義する重要な品質特性
   • 製剤中の構成成分
   • 製剤に使用される脂質原料
   • 製剤化工程の違いによる安定性、性能への影響
3. 薬事規制に関するケーススタディ
   • 脂質ナノ粒子/リポソーム製剤の薬事規制に関する観点
   • 脂質原料の品質特性と薬事規制に関する要求事項
   • 脂質原料 (新規添加物) の不純物管理
   • 製剤開発を成功に導く必要不可欠な留意点
   • タイミング、薬事対応、原料ソースの数、サプライヤーの選択
4. まとめ
5. Millipore® CTDMOサービスの概要紹介
• 質疑応答