2017年9月27日「GMPに対応したスケールアップ/成功率を上げる為の開発工程の工夫とパラメータ設定/許容値幅検討」

第1部 GMPに対応したスケールアップ/プロセス最適化と成功率を上げる為の開発工程の工夫

～具体的事例を題材とした考察

(2017年9月27日 10:30～13:00)

　低分子医薬品開発におけるプロセス化学の役割について考察する。また、実際のスケールアップ事例としてビタミンE誘導体及びビタミンD誘導体の合成研究事例について紹介するとともに、スケールアップにおけるポイント及び危険性評価等についても言及する。

1. 中外製薬の紹介
   1. 経営戦略、領域戦略
   2. 開発・生産拠点
2. 医薬品開発におけるプロセス化学の役割
   1. プロセス化学の守備範囲
   2. 開発過程における視点
3. 開発研究事例 ( BO – 153 )
   1. 開発初期製法と問題点
   2. 工業的製法
4. 開発研究事例 (OCT)
   1. 第1、第2、第3世代の製造法とトラブル事例
5. 開発研究事例 (ED – 71)
   1. 開発初期製法と改良製法
6. スケールアップにおけるポイント
   1. 単位操作毎のトラブルのまとめ
   2. 開発初期におけるポイント
7. 危険性評価について
   1. 過去の重大事故の紹介 及び危険性評価事例
   2. 危険性実験デモ (ビデオ)
• 質疑応答・名刺交換

第2部 逸脱対応、変更管理を関連づけたパラメータ設定/許容値幅検討と開発段階に応じた変更管理

(2017年9月27日 13:45～16:30)

　原薬の品質、収率に影響を及ぼす変動要因には反応温度、反応時間、pH、撹拌効率など反応プロセスの変更から設備の変更、原料メーカーの変更等様々なファクターがある。ICHQ7で「重要なパラメータ・特性は、開発段階中に又は実績データにより確認し、再現性のある作業に必要な範囲を定義すること」とされている。パラメータの設定を誤ると、原薬製造時の逸脱の原因になりやすく、変更管理が大変になるケースが多い。
　実際のパラメータの設定方法、許容値幅の考え方、逸脱、変更管理の考え方を開発初期段階から前臨床試験、臨床試験、申請、商用生産とそれぞれの段階に応じて実例をもとに説明する。

1. 変更と変更管理について
   • 変更管理に関する法的規制
   • 承認事項の軽微な変更の範囲
   • 変更管理の手順
   • 開発段階に応じた変更管理の考え方
2. 原薬の品質特性に影響を与えるおそれのあるパラメータの確認と注意点
   • 原薬に求められる具体的な規格項目とパラメータの関係
   • 温度、時間、pH、撹拌効率、その他
3. パラメータの設定の仕方、許容値幅の考え方、設定、管理方法
   • パラメータを設定するための効率的な実験方法・実例をもとに
4. 変更・逸脱とその対応法について
   • 開発初期段階から前臨床試験、臨床試験、申請、商用生産の各段階で実際に経験した逸脱、変更の事例を説明し、そこから考えられる逸脱対応、パラメータ設定の考え方、変更管理のポイントについて説明する。
   1. 設備の変更
      • 設備が腐食、小スケール実験では想定出来なかった
   2. 反応後の放置時間
      • ジャケットの保温効果が想像以上に良く、オーバー反応
   3. 原料のグレード変更
      • 低純度品 (98%) を高純度品 (99.5%↑) に変更して失敗
   4. 再結晶プロセスのスケールアップ
   5. 乾燥機の選択
      • 水和物→無水和物の変換プロセスで乾燥機の選択を誤って失敗
   6. 目的化合物の安全性
      • スケールアップ直前で製造中止
   7. 原料規格の変更
      • スケールアップを計画したら目的純度の原料が入手できない
   8. スケールアップ
      • 転位反応が原因でスケールアップしたら目的物が得られなくなった
   9. その他
• 質疑応答・名刺交換

2017年10月31日「失敗例から解説する開発初期でのスケールアップと製造コスト・原価計算方法の実際」

第1部 失敗例から解説する開発初期でのスケールアップ/ラボ検討で取得しておくべきデータと活用

(2017年10月31日 10:30～13:00)

1. スケールアップ検討に入る前に
   1. 医薬品開発におけるプロセス化学
   2. 製剤研究との連携
   3. 理想的なプロセスとプロセス研究のステップ
2. ラボとプラントの違い
3. ラボでのデータ取りとその活用
   1. チェックするべき項目
   2. サンプリングシートとその活用
   3. 安定性データ、ストレステスト
4. ユーステスト、模擬実験
5. 反応危険性評価
6. プラントへ移る前に
   1. 攪拌の課題、ろ過の課題
   2. プラント機器の材質
   3. ダミーラン
   4. コミュニケーション、レビューシステム
• 質疑応答・名刺交換

第2部 医薬品開発における原薬製造コスト・原価計算方法の実際

(2017年10月31日 13:40～16:40)

　開発段階の原薬製造法を設定するに当たっては、将来スケールアップすることを前提に、いくつかの基本的問題を解決しておかなければならない。品質に大きく影響する最終工程には単純な加水分解、塩交換、再結晶などの簡単な工程を配置し、製造日程短縮のためにはリニア・ルートからコンバージェント・ルートに変え、高価な試薬、廃棄物処理に費用の掛かる試薬の使用を回避するなど、常に製造コスト削減を念頭に置いておく必要がある。
　本講座では製造コスト削減を意識した原薬製造法設定と、実際の原価計算法を述べる。

1. 第1部
   1. 製造法設定におけるコスト削減の方法論
      • 一般的な原薬製造法設定の方法の解説と製造コストに影響する要素の説明
   2. 既存医薬品の製造法評価・・・主な医薬品原薬製造法の定性的評価
      • いくつかの既存医薬品について、報告されている製造法を紹介し評価する。
2. 第2部 製造原価と製造法評価
   1. 製造原価の要素 (原材料費、人件費、設備費など) について
   2. 原価計算の実際 (原価計算方法の説明と簡単な化合物についての例)
   3. 創薬段階の合成法と原価計算
      • 塩野義製薬の開発品 (ガストリン受容体拮抗薬S – 0509) について創薬段階の合成法を説明し、原価計算する。
   4. 開発段階の製造法と原価計算
      • 同じ開発品について治験薬製造の製造法を説明し、原価計算する。
   5. 製造原価を比較し総括する。
• 質疑応答・名刺交換