第1章 微生物試験法の国際調和に向けた課題と、今後の三局の動向

• 1. 微生物試験法の重要性を認識する前提としての医薬品製造設備の管理
• 2. ICHにおける“Validation“と“Qualification” (適格性評価) との違いの定義
• 3. 微生物試験の重要性とその必要性の背景
  • 3.1 日本薬局方第16改正作成の基本方針
• 4. 各種微生物関連試験法
  • 4.1 無菌試験法
  • 4.2 微生物限度試験法
  • 4.3 エンドトキシン試験
• 5. 第15改正日本薬局方の一部改正における微生物限度試験法の改正
• 6. 国際調和を踏まえた微生物試験の流れと現状の課題
  • 6.1 Q4B 評価プロセス
  • 6.2 微生物限度試験法の国際調和
  • 6.3 微生物限度試験法 試験法の適合性 (バリデーション) について試験方法
• 7. 三局の国際調和に関する課題

第2章 微生物の簡易同定法と同定の留意点

• 1. 微生物の簡易同定手法と、同定菌の由来の推定
  • 1.1 顕微鏡による微生物の観察
  • 1.2 グラム染色
  • 1.3 生化学キットによる微生物の同定
  • 1.4 DNAキットによる細菌の同定
  • 1.5 同定菌の由来の推定
• 2. 局方の微生物試験で検出された菌の取り扱いと保存管理
  • 2.1 検出菌の分離
  • 2.2 検出菌の同定
  • 2.3 検出菌の保存
• 3. 遺伝子解析による微生物種の同定
  • 3.1 解析準備;装置
  • 3.2 解析準備;試薬
  • 3.3 解析方法
  • 3.4 塩基配列データの解析と、同定の実際

第3章 エンドトキシン試験法の実際と留意点

• 1. エンドトキシンの分子特性
  • 1.1 エンドトキシンの化学構造
  • 1.2 エンドトキシン分子の解離会合
  • 1.3 エンドトキシン標準品
• 2. エンドトキシンの生物活性
  • 2.1 エンドトキシンの活性本体及び受容体
  • 2.2 エンドトキシンの人体への影響
• 3. エンドトキシンの除去および不活化
  • 3.1 滅菌とエンドトキシン
  • 3.2 吸着除去
  • 3.3 化学的処理
  • 3.4 膜ろ過
  • 3.5 製造用水の管理
  • 3.6 FDA査察
• 4. エンドトキシン試験法の原理と特徴
  • 4.1 エンドトキシンの測定法と菌数との関連
  • 4.2 エンドトキシンの測定法
  • 4.3 各種LAL試薬の特徴
• 5. エンドトキシン試験法のバリデーション
  • 5.1 エンドトキシン試験法の位置づけ
  • 5.2 バリデーションの目的と国際調和
  • 5.3 バリデーションの留意点
    • 5.3.1 試験環境
    • 5.3.2 使用器具類
    • 5.3.3 エンドトキシン標準品
    • 5.3.4 測定法および試薬の選択
    • 5.3.5 試料中の目的濃度
    • 5.3.6 エンドトキシン規格値
    • 5.3.7 最大有効希釈倍数
• 6. 試験の実施手順と評価法
  • 6.1 ゲル化法
    • 6.1.1 予備試験
    • 6.1.2 限度試験法
    • 6.1.3 定量試験法
  • 6.2 光学的定量法
    • 6.2.1 予備試験
    • 6.2.2 定量
  • 6.3 生物学的製剤への適用
• 7. 試験操作及びデータ解釈等の留意事項
  • 7.1 試験操作に伴う留意事項
    • 7.1.1 環境及び人為的な要因
    • 7.1.2 技術的な要因
    • 7.1.3 補足
  • 7.2 データ解釈上の留意事項および課題
• 8. 今後の展望

第4章 生化学的方法ならびに塩基配列からの微生物同定の留意点

• 1. 生化学的方法を用いた同定で注意すべき事項
• 2. 塩基配列からの菌の同定において注意すべき事項
  • 2.1 塩基配列の作成
    • 2.1.1 塩基配列が得られない場合
    • 2.1.2 塩基配列が汚い場合
  • 2.2 塩基配列検索
  • 2.3 同定菌種の情報
    • 2.3.1 生物学的情報
    • 2.3.2 系統樹に拠る分類、同定
      今後の課題

第5章 3極GMPを踏まえた微生物汚染対策の留意点

• 1. 3極の微生物汚染防止に関わるガイダンスなど
  2 微生物汚染対策のリスクベースアプローチ
  • 2.1 リスク分析の手法
  • 2.2 無菌操作法におけるリスク分析の実施
  • 2.3 無菌医薬品製造施設の評価の例
• 3. クリーンルーム構造設備と微生物汚染リスク項目の整理と留意点
  • 3.1 空調設備のリスク項目
  • 3.2 微生物汚染リスクが不均一な無菌室内
  • 3.3 構造設備
  • 3.4 消毒と除染
• 4. バイオバーデンの管理
• 5. 非無菌製剤の微生物汚染対策
• 6. サプライチェーンの管理と微生物汚染対策
• 7. 防虫対策
• 8. 新しい製造環境微生物測定の技術

第6章 国際調和をふまえた製薬用水の微生物管理と留意点

はじめに

• 1. 製薬用水の種類と微生物管理
  • 1.1 日本薬局方の製薬用水の種類
    • 1.1.1 常水
    • 1.1.2 精製水
    • 1.1.3 滅菌精製水
    • 1.1.4 注射用水
  • 1.2 米国薬局方の製薬用水の種類
• 2. 製薬用水の微生物管理
  • 2.1 製造環境維持のための書類
  • 2.2 The International Pharmacopoeia (IP) の微生物的品質確保
  • 2.3 JP 15の製薬用水の品質管理概要
• 3. バリデーション
• 4. サンプリング
  • 4.1 JP15のサンプリング
  • 4.2 USP 32-NF 27のサンプリング
  • 4.3 ISO 7218
• 5. 微生物モニタリング
  • 5.1 JP 15記載の微生物モニタリング
  • 5.2 日本の上水試験法における従属栄養細菌
  • 5.3 USP 32-NF 27の微生物学的モニタリング
  • 5.4 EP 6.3記載の微生物モニタリング
  • 5.5 培養性能試験
    • 5.5.1 JP 15の試験
    • 5.5.2 EP 6.3の試験法
    • 5.5.3 シードロットテクニック
    • 5.5.4 EP 6.3のR2A寒天培地の増殖性能
    • 5.5.5 R2A寒天培地の歴史
    • 5.5.6 日本の上水試験法における従属栄養細菌の培養法
    • 5.5.7 日本の水道法
    • 5.5.8 標準寒天培地
    • 5.5.9 米国における従属栄養細菌測定の歴史
• 6. 処置基準値
  • 6.1 警報基準値と処置基準値の定義
  • 6.2 EP 6.3の処置基準値
  • 6.3 IP の評価基準
  • 6.4 USP 32-NF 27の警報基準値と処置基準値
  • 6.5 JP 15の警報基準値と処置基準値
  • 6.6 JP 15の総好気性微生物数

第7章 3極GMPをふまえた環境微生物とモニタリング

• 1. 微生物管理に関連する医薬製造施設のモニタリング項目
• 2. 微生物モニタリングの目的と意義
• 3. 微生物モニタリングの手順書
• 4. 3極GMP規格・ガイドラインの歴史と詳細
  • 4.1 EU-GMP
  • 4.2 米国GMP
  • 4.3 日本GMP
• 5. 微生物サンプリング方法と装置
• 6. 評価基準と測定頻度
  • 6.1 評価基準
  • 6.2 アラートレベルとアクションレベル
  • 6.3 測定頻度
• 7. 医薬品製造プロセス工程管理における微生物の同定

第8章 3極における査察での微生物関連の指摘事項と対応例

• 1. 微生物試験に関する留意点
• 2. 非無菌製剤の微生物汚染の防止
  • 2.1 日局微生物限度試験
  • 2.2 医薬品の微生物学的品質管理施設のFDA査察ガイド
    • 2.2.1 非無菌製品の微生物学的試験
  • 2.3 生菌数試験
    • 2.3.1 日局生菌数試験
    • 2.3.2 USP生菌数試験
• 3. 無菌製剤の製造管理
  • 3.1 環境清浄度
  • 3.2 微生物汚染の防止
  • 3.3 生菌数モニタリング
  • 3.4 日局無菌試験法
  • 3.5 無菌試験に関するFDAの基本的な考え方
  • 3.6 EU GMPにおける無菌試験の規定
    • 3.6.1 無菌試験に関するQ&A
    • 3.6.2 培地充てん試験に関するEUの考え方
• 4. バリデーション試験
  • 4.1 微生物試験法のバリデーション
• 5. 再試験の考え方
• 6. 環境モニタリングによる環境微生物の管理
  • 6.1 環境微生物のモニタリング
• 7. 培地充てん試験
  • 7.1 初期評価
  • 7.2 無菌操作工程で考慮すべき項目
  • 7.3 培地充てん試験の許容基準
  • 7.4 培地
• 8. 回収事例
• 9. FDA査察における指摘事項
  • 9.1 原料
  • 9.2 微生物学的モニタリング
  • 9.3 規格外試験結果
  • 9.4 バリデーション・培地充てん試験
  • 9.5 製造区域
  • 9.6 微生物許容限度・規格
  • 9.7 安定性試験