• はじめに

1部 光学活性医薬品開発の動向

1章 近代創薬と医薬品産業の動向

• はじめに
• 1. 医薬品開発と薬業界の概況
• 2. 近代創薬史と新薬開発状況
  • 2.1 抗生物質の開発 (1940年代～)
  • 2.2 受容体拮抗薬・酵素阻害薬の開発 (1960年代～)
  • 2.3 バイオ医薬の開発 (1970年代～)
  • 2.4 ゲノム創薬・アンメット・メディカル医薬品の開発時代へ (2000年代～)
• 3. 世界の医薬品産業とメガファーマの動向
  • 3.1 世界の医薬品市場と新薬開発
  • 3.2 世界のメガファーマの変遷
• 4. 日本の医薬品産業と薬業界の動向
  • 4.1 日本の医薬品市場と新薬開発
  • 4.2 日本の近代薬史と医薬品産業
  • 4.3 日本薬事法改正とアウトソーシング
  • 4.4 薬価基準制度の運営とジェネリック医薬品
• 5. 新薬開発と薬業界の今後の課題と展望

2章 光学活性医薬品の開発動向

• はじめに
• 1. 光学活性医薬品の承認状況 (1983～2010 年)
• 2. 国別および,企業別の創薬状況
• 3. 薬効からみた光学活性医薬品
• 4. 光学活性体の構造上の特徴
• 4. 1 不斉中心の数
• 4. 2 分子量
• 5. 光学活性体の製法
• 5. 1 糖尿病治療薬 Sitagliptin phosphate (JanuviaTM)
• 5. 2 非麻薬性鎮痛薬 Tapentadol hydrochloride (NucyntaTM)

3章 医薬品開発と構造活性相関

• はじめに
• 1. 多変量解析
• 2. PLS
• 3. PLS の応用例
• 4. 変数選択
• 5. GAPLS の応用例
• 6. 非線形モデリング
• 7. SVM
• 8. SVR の応用例
• 9. キラル分子のQSAR 研究
• おわりに

4章 光学活性化合物の化学構造と薬物動態特性

• はじめに
• 1. 光学活性化合物と吸収
• 2. 光学活性化合物と分布
• 3. 光学活性化合物と薬物代謝
• 4. 光学活性化合物と排泄
• 5. 光学活性化合物と相互作用
• おわりに

5章 医薬品の許認可規制の動向と光学異性体医薬品の取扱いについて

• 1. 医薬品の許認可規制の改正について
• 2. キラル医薬品の取扱い規制について
• おわりに

6章 医薬品製造プロセス開発におけるCMC研究の役割と承認申請

• はじめに
• 1. プロセス開発の流れ
• 2. スケールアップに伴う問題
• 3. 品質管理の必要性と重要性
  • 3.1 GMP の歴史
  • 3.2 GMP 組織と責任
  • 3.3 品質保証
  • 3.4 GMP 適合性評価
• 4. CMC 研究部門の組織と役割
• 5. プロセスバリデーション
  • 5.1 目的
  • 5.2 予測的バリデーション
  • 5.3 変更時の再バリデーション
  • 5.4 定期的な再バリデーション
  • 5.5 回顧的バリデーション
  • 5.6 コンカレント・バリデーション
• 6. 原薬のGMP 製造
  • 6.1 GMP と設備
  • 6.2 設備・装置のバリデーション
• 7. 最近の医薬品承認申請

7章 医薬品の特許出願について

• はじめに
• 1. 特許出願から権利化まで
  • 1.1 特許出願
  • 1.2 特許出願とノウハウ
  • 1.3 審査
  • 1.4 審判,審決取消訴訟
• 2. 特許法上の発明の種類と特許権の効力
  • 2.1 発明の種類と特許権の効力
  • 2.2 最高裁平成11 年7 月16 日判決
• 3. 医薬品に関連する特許の種類
  • 3.1 物質特許
  • 3.2 用途特許
  • 3.3 製剤特許 (組成物特許)
  • 3.4 製造方法特許
  • 3.5 投与方法特許
• 4. 特許期間延長登録出願
  • 4.1 制度概要
  • 4.2 留意点
• 5. 特許期間と再審査期間
• 6. 光学活性体の特許性
  • 6.1 新規性
  • 6.2 進歩性
  • 6.3 特許戦略としての光学活性体
• おわりに

2部 キラルテクノロジーの工業化

1章 キラル相間移動触媒の工業化による非天然アミノ酸の製造

• はじめに
• 1. 丸岡触媒®を用いる工業化の着手
• 2. 触媒の工業的な製法の確立
• 3. 触媒構造の簡略化
• 4. 反応条件の工業化
• 5. アルジミンを基質とする一置換のアミノ酸合成法の開発
• 6. 丸岡触媒®の応用
• 7. α,α-二置換のα-アミノ酸 2のライブラリー合成
• おわりに

2章 キラルプール法と具体例

• はじめに
• 1. キラルプール法の概要
• 2. 具体例
  • 2.1 アミノ酸をキラルプールに用いる方法
  • 2.2 糖をキラルプールに用いる方法
  • 2.3 その他の天然物をキラルプールに用いる方法
  • 2.4 汎用キラルシントンを用いた実用例
• おわりに

3章 晶析法による光学分割と実用例

• はじめに
• 1. ジアステレオマー塩形成法による光学分割の原理
• 2. 光学分割の実用例
  • 2.1 光学分割における実験室での検討
    • 2.1.1 工業化を目指した光学分割実験の検討要件
    • 2.1.2 実験操作における注意事項
• 3. 実験例と実用例
  • 3.1 実験例: (RS) -1-フェニルエチルアミン (PEA) の ® -マンデル酸 (MA) による光学分割
  • 3.2 実用例
  • 3.3 キラル医薬の製造例
  • 3.4 分割工程の導入に関する意見
• 4. 光学分割法に関する新しい話題
  • 4.1 Tailored Inhibitorによる結晶形状制御と光学純度の改善20
  • 4.2 誘電率制御分割 (DCR) 法による塩結晶のキラリティー制御21
• おわりに

4章 酵素法と実用例

• はじめに
• 1. 「酵素法」とは
  • 1.1 「酵素法」と「発酵法」
  • 1.2 酵素法の実施形態
• 2. 酵素法の実例
  • 2.1 カルボニル不斉還元反応
    • 2.1.1 補酵素再生系
    • 2.1.2 立体反転によるD- スレイトールの合成法
    • 2.1.3 Dynamic kinetic resolution ( DKR) による光学活性β-ヒドロキシ-α-アミノ酸の合成
  • 2.2 炭素-炭素二重結合の不斉還元
    • 2.2.1 2- エノエート還元酵素による光学活性カルボン酸の合成
  • 2.3 発酵法と酵素法の連携によるL- リボースの合成
  • 2.4 N- メチルアミノ酸脱水素酵素による環状アミノ酸の合成法
  • 2.5 加水分解酵素を利用した光学分割
    • 2.5.1 アミダーゼを利用したピペラジン-2- カルボン酸の光学分割
• 3. 酵素の改良技術
• 4. 法規制等の留意点
• おわりに

5章 発酵生産技術と実用例

• はじめに
• 1. 医薬品開発へつながる発酵生産物質
  • 1.1 低分子生理活性医薬品の発酵生産
    • 1.1.1 ペニシリン発酵
    • 1.1.2 メバロチン発酵
    • 1.1.3 タクロリムス (FK506) 発酵
    • 1.1.4 セファロスポリン発酵
    • 1.1.5 アベルメクチン 発酵
    • 1.1.6 ジベレリン発酵
    • 1.1.7 アクチノマイシンD発酵
• 2. 酵素反応によるキラルバイオケミカルス生産
  • 2.1 D-プロリン発酵
  • 2.2 ヒダントイン開環反応
  • 2.3 ジペプチド 発酵
  • 2.4 CDP-コリン
  • 2.5 ヒドロキシ-L-プロリン発酵
• 3. 発酵生産菌の育種に関する新技術
  • 3.1 ミニマムゲノムファクトリー
  • 3.2 合成生物学の手法による菌株育種
• あとがき

3部 キラル製造プロセス開発への留意点

1章 医薬品のプロセス化学とキラルテクノロジー-工業化,スケールアップの留意点-

• はじめに
• 1. 医薬品開発とプロセス化学
  • 1.1 プロセス化学の重要性とCMC
  • 1.2 メガファーマのプロセス化学
• 2. 医薬品開発過程でのキラルテクノロジーとその応用技術
  • 2.1 天然物質の分離
  • 2.2 クロマトグラフィー分割法
  • 2.3 結晶化法による光学分割
    • 2.3.1 ジアステレオマー分割とエピ化晶析
    • 2.3.2 優先晶析分割とラセミ化優先晶析
  • 2.4 酵素法と発酵法
  • 2.5 キラルプール法
  • 2.6 不斉合成法
• 3. キラルテクノロジーの工業化とスケールアップのポイントと留意点.
• おわりに

2章 均一系不斉触媒を用いたスケールアップ製造について

• はじめに
• 1. ℓ-メントールの工業化
  • 1.1 光学活性シトロネラール合成
  • 1.2 スケールアップに向けた留意点
    • 1.2.1 ロジウム錯体の検討
    • 1.2.2 触媒毒及び異性体の除去
  • 1.3 触媒リサイクルの検討
• 2. カルバペネム系抗菌薬重要中間体
  • 2.1 触媒的不斉合成ルートの構築
  • 2.2 コストダウンの検討
• 3. 光学活性1,2-プロパンジオール
  • 3.1 アセトールからの不斉水素化
  • 3.2 乳酸メチルの還元
  • 3.3 エステル還元
• おわりに

3章 光学異性体の分析と不純物の工程管理

• はじめに
• 1. 光学異性体不純物 (マイナーエナンチオマー) の管理に関するレギュレーション
  • 1.1 原薬に関する規制
  • 1.2 製剤に関する規制
• 2. エナンチオマー分析法
  • 2.1 旋光度測定法 (JP一般試験法・旋光度測定法<2.49>)
  • 2.2 HPLC (JP一般試験法・液体クロマトグラフィー<2.01>)
    • 2.2.1 ジアステレオマー法 (間接法)
    • 2.2.2 キラル移動相法 (直接法)
    • 2.2.3 キラル固定相法 (直接法)
  • 2.3 GC (JP一般試験法・ガスクロマトグラフィー<2.02>)
  • 2.4 キャピラリー電気泳動 (CE) 法 (JP参考情報・キャピラリー電気泳動法)
  • 2.5 その他
• おわりに

4章 医薬品化合物の結晶化・晶析技術 テクニックとスケールアップの留意点

• はじめに
• 1. 医薬品原薬製造における結晶化・晶析プロセス技術の重要性
• 2. 結晶化と晶析
  • 2.1 有機化合物の結晶化技術とテクニック
  • 2.2 有機化合物の結晶形態と特性
  • 2.3 医薬品原薬・中間体の晶析技術とスケールアップ
• 3. キラル有機化合物の結晶化・晶析について
  • 3.1 ラセミ体の結晶形態
  • 3.2 キラル有機化合物の結晶化テクニック
  • 3.3 キラル反応晶析 (不斉転換晶析)
  • 3.4 光学精製技術とそのテクニック
• おわりに

5章 キラル原薬の製剤化 イメージング技術の応用

• はじめに
• 1. ラセミ化合物を含有する固体分散体の調製と評価方法
• 2. 固体分散体の調製条件と試料中の薬物の分子状態
• おわりに

4部 21世紀のキラルプロセス化学技術

1章 誘電率制御光学分割 (DCR) 法によるキラリティー制御と戦略的光学分割への応用

• 1. DCR現象
• 2. DCR現象と戦略的光学分割例
  • 2.1 実験方法
  • 2.2 (RS) -ACLの (S) -TPAによる光学分割
    • 2.2.1 ACL-TPA光学分割系におけるDCR現象
    • 2.2.2 ACL-TPA光学分割系における戦略的光学分割
  • 2.3 (RS) -PTEの (S) -MAによる光学分割
    • 2.3.1 PTE-MA光学分割系におけるDCR現象
    • 2.3.2 PTE-MA光学分割系における戦略的光学分割
• 3. おわりに

2章 CIAT法による光学異性体の分離

• はじめに
• 1. CIAT 法による異性体の分離
• 2. CIDT 法による光学異性体の動的分割
  • 2.1 CIDT 法によるアミノ酸誘導体の動的光学分割
  • 2.2 CIDT 法によるカルボニル化合物の動的光学分割
  • 2.3 CIDT 法による軸不斉化合物の動的光学分割
• 3. CIET 法による光学異性体の分離
  • 3.1 優先晶出法とラセミ化優先晶出法
  • 3.2 アミノ酸誘導体の異性化晶出
  • 3.3 アミノ酸誘導体の結晶粉砕法によるラセミ化優先晶出
  • 3.4 α – 芳香族カルボン酸誘導体のラセミ化優先晶出
  • 3.5 軸不斉化合物のラセミ化優先晶出
  • 3.6 可逆反応による見かけ上のラセミ化を利用した優先晶出法
• おわりに

3章 進化する触媒的不斉合成

• はじめに
• 1. 多点制御型触媒
• 2. 有機分子触媒 (プロリン型二級アミン触媒)
• 3. 触媒的不斉フッ素化反応
• 4. 固相担持型触媒
• おわりに

4章 キラルバイオ生産〈酵素〉

• はじめに
• 1. 医療用医薬品の最近の動向
• 2. 医薬品中間体製造用酵素について
• 3. 生体触媒を利用する物質製造
• 4. プロキラルな基質に対する単一酵素反応
  • 4.1 基質の選定と最適酵素のスクリーニング
  • 4.2 最適な反応条件の選定
  • 4.3 本リパーゼ反応の特徴
  • 4.4 本リパーゼの大量生産
• 5. 酵素反応と化学反応の組み合わせ
• 6. ラセミ化条件を伴う酵素反応によるDKR
  • 6.1 ラセミ条件化での酵素反応
  • 6.2 酵素反応と金属触媒との組み合わせによるDKR
• 7. 2種類の酵素反応組み合わせによる反応例
• 8. 生体触媒の活用が有利な反応
  • 8.1 アミノ酸の製造
    • 8.1.1 L- アシラーゼによる分割反応
    • 8.1.2 L- アシラーゼとN- アセチルアミノ酸ラセマーゼとの組み合わせ反応
    • 8.1.3 D- アミノペプチダーゼとアミノ酸アミドラセマーゼとの組み合わせ反応
    • 8.1.4 アミノ基転移酵素を用いる反応
    • 8.1.5 組み換え大腸菌中で行う4 種類の酵素の組み合わせ反応
  • 8.2 ジペプチド合成
  • 8.3 配糖体合成
• おわりに

5章 キラルバイオ生産<発酵>

• はじめに
• 1. 有用物質生産菌の探索
• 2. 培地・培養条件の検討
• 3. 変異育種による生産性向上
• 4. 遺伝子組換え技術を駆使した育種
  • 4.1 生合成経路上の酵素遺伝子増幅
  • 4.2 有効変異の移植による高生産菌の育種
• 5. システムバイオロジー技術
  • 5.1 ゲノム配列情報
  • 5.2 遺伝子発現情報
  • 5.3 発現タンパク情報
  • 5.4 変異株ライブラリー
• 6. ミニマムゲノムファクトリー
  • 6.1 MGF とは
  • 6.2 発酵生産菌のMGF
• 7. 合成ゲノム技術
  あとがき

6章 SMB法、SFC法によるキラル生産技術

• はじめに
• 1. SMB 法によるキラル生産技術
  • 1.1 キラルSMB 法の概要
  • 1.2 SMB 法による光学異性体分離の実際
  • 1.3 今後の展開
• 2. SFC 法による生産技術
  • 2.1 キラルSFC 法の概要
  • 2.2 SFC 法を用いた光学異性体分離の実際
  • 2.3 今後の展開
• おわりに

7章 次世代の糖鎖合成法

• はじめに
• 1. 糖鎖とは
• 2. 糖鎖合成
• 3. 新規糖鎖合成手法
• 4. 糖鎖自動合成
• 5. 糖鎖コンビナトリアルライブラリー合成
• 6. 糖鎖チップ合成 (オンチップ合成)
• おわりに

8章 光学活性フッ素医薬品の合成に役立つ最新合成法

• はじめに
• 1. 求核的不斉トリフルオロメチル化反応
• 2. 求電子的およびラジカル的不斉トリフルオロメチル化反応
• 3. 求核的不斉モノフルオロメチル化反応
• おわりに