2003年版のISO 13485 では、設計開発検証・設計開発バリデーション・プロセスバリデーションのそれぞれにおいて、「検証」は要求されていたが、「統計的手法」という表現も要求事項もなかった。しかし、2016年版では上記3つの段階それぞれで「適切な場合に」「サンプルサイズの根拠をともなう統計的手法」が明確に要求事項 (shall) となった。
　大変残念なことに、ISO 13485:2016の日本語対訳本の不正確な日本語訳は、ISO 13485:2016の要求事項の正しい理解の妨げになっている。特に「サンプルサイズの根拠=統計手法」というようなとんでもない誤解が広がっていることが懸念される。本セミナーではISO 13485:2016の「サンプルサイズ」に対する真の要求事項 (shall) について、ISO 13485:2016の英語版と発行元であるISO/TC210の示した「実践ガイド」の英語版を参照しつつその正しい理解について説明する。この理解に基づけば、どのような場合に「サンプルサイズの根拠を伴う統計的手法」が必要なのかは明らかになる。
　このISO 13485:2016実践ガイドでは、目的とする解析に最も適した統計的手法を選択し、サンプルサイズは解析項目のリスクを考慮して必要な統計学的信頼度で立証するという原則が示されている。従って「サンプルサイズの根拠を伴う統計的手法」を考えるにあたっては、まずその解析の目的を明確にし、そのために適した手法を選択しなければならない。サンプルサイズの根拠については、選択した統計手法とその解析により立証しようとする統計学的水準によって決定するのであるが、その立証水準は、その項目ごとのリスクに応じて設定するべきであると実践ガイドは指摘している。つまり、サンプルサイズの根拠は実践ガイドのアドバイスに従うなら立証しようとしている項目に付随するリスク分析結果ということになる。
　さて、「サンプルサイズの根拠を伴う統計的手法」が要求されるのは、設計・開発検証、設計開発バリデーションおよびプロセスバリデーションの「適切な場合」すなわち要求事項を満たすことの証明の場合である。設計・開発検証と設計開発バリデーションについてはそれぞれ、立証すべき項目 (要求事項) がそれぞれのインプットと対応しており明確であるが、プロセスバリデーションで最終的に立証すべきことは、製品規格に適合した製品を一貫して安定製造できることの立証であり要求事項はやや込み入ってくる。具体的にどのよう立証するべきかについてはISO 13485:2016 の実践ガイドのアドバイス内容と、実践ガイドで唯一引用されているプロセスバリデーションのGHTFガイダンスに沿って行うのがベストである。
　統計的手法とそのサンプルサイズ計算方法については、限られた時間ですべての統計手法を網羅的に説明することは不可能である。このセミナーではISO 13485:2016に有効な統計手法の基本となる4つの基本的手法についてどのように統計学的判断をするか、またそのサンプルサイズはどのように計算するかをExcelの関数やRの関数を用いて説明する。
　4つの基本的統計手法のうち、不良率の推定方法については、ISO 16269-6に示された方法 (ロット内不良率 (1-Reliability) を統計学的に推定する方法) を紹介する。これはJIS抜き取り試験と同じ統計学的計算に基づいている方法であるが、判断基準が全く異なる。この方法は近年、FDAがSelf-Life試験などの信頼性試験 (Reliability) で要求している統計学的手法である。この手法については、連続変数の場合と合否二値判定の場合に分けて説明する。連続変数については、高度な計算が必要となるが、ISO 16269-6に統計的許容区間係数の表があり、その表のReliabilityの範囲については簡単に「統計的許容区間」による不良率の推定・証明を行うことができる。合否二値の場合には、必要なReliabilityに応じたサンプルサイズをExcel関数で簡単に求めることができる。
　最後に、ISO 13485:2016が求めるサンプルサイズの根拠の考え方を実践ガイドに基づき整理・確認する。サンプルサイズを減少させる方法とその是非についても触れる。

1. ISO 13485:2016の求める統計的手法とそのサンプルサイズ
   〜ISO/TC210の「ISO 13485:2016実践ガイド」を踏まえて〜
   1. サンプルサイズの根拠を伴う統計学手法が要求される3局面
   2. プロセスバリデーションに対するISO 13485:2016の要求事項 (shall)
   3. リスクマネジメントとサンプルサイズの関係
2. サンプルサイズ計算理解に必要な統計学の基礎知識
   1. 確率密度関数と推計統計学
   2. 統計量の分布〜連続変数の5つの確率密度関数〜
   3. 二値変数の確率密度関数
3. Excelを使った基本的な統計的手法の実施とそのサンプルサイズ計算方法・計算例
   1. 統計的手法とサンプルサイズ計算とExcel関数
   2. 正規分布母集団の平均値と標準偏差の区間推定〜その意味とサンプルサイズ
      1. 平均値の区間推定
      2. 標準偏差の区間推定・上限推定
   3. 有意差検定の方法とそのサンプルサイズ
      1. 有意差検定の方法
      2. 有意差検定のサンプルサイズ計算原理
         〜βとΔ帰無仮説と対立仮説〜
      3. 計算方法 非心分布は平均値の有意差検定のみに必要
      4. 不良率の比較検定 二項分布の応用
   4. 実験計画法 手法・そのサンプルサイズ計算とその意味
      1. 一元配置分散分析
      2. 二元配置分散分析
      3. 多元配置分散分析と直交表
   5. 母集団の不良率の推定・保証とそのサンプルサイズ
      1. どのようなときに必要となる手法か
      2. ISO 16269-6 と JIS抜き取り試験との違い
      3. 連続変数の場合の不良率の推定・保証
      4. 離散変数 (合否判定) の場合の推定・保証
4. 三局面それぞれの統計的手法とそのサンプルサイズ
   1. 設計開発検証・工程設計での統計的手法
      1. リスクコントロール手段の有効性の立証
      2. キー要因の絞り込みとロバスト設計
   2. 設計開発バリデーションの統計的手法の例
      1. 臨床試験の戦略 ; 有効性と安全性
      2. 計測用途の医療器における既承認品との比較手法
   3. プロセスバリデーションの統計的手法・ツール
      1. プロセスバリデーションGHTFガイダンスに紹介されている統計的手法/ツール
      2. 最も重要なOQを理解する5つのキーワード
      3. PQの統計的手法
      4. 日常工程管理のための手法・ツール
5. サンプルサイズの根拠の考え方とサンプルサイズの減少方法の是非
   1. サンプルサイズの根拠をどう考えるか
   2. サンプルサイズを減少させるには? その是非
• 質疑応答