第1章 バイオマーカー開発とバイオマーカー検査機器の臨床活用

• 1.バイオマーカーの探索研究
  • 1.1 バイオマーカーペプチド
    • 1.1.1 プロテオミクス (ポストゲノム研究の主役) の今
    • 1.1.2 タンパク質は 切れている
    • 1.1.3 バイオマーカーペプチド研究の将来
  • 1.2 ペプチドーム解析技術
    • 1.2.1 従来のペプチドーム解析法
    • 1.2.2 新規ペプチドーム解析法 (BLOTCHIP®-MS法)
      • (1) ハイスループット解析
      • (2) タンパク質に吸着したペプチドを含めた総量解析
• 2.検査薬開発を見据えたデータ収集
  • 2.1 プロトキー (ProtoKey®) 疾患リスク検査キットの開発手順
  • 2.2 試料収集
  • 2.3 バイオマーカーの発見
    • 2.3.1 多数のバイオマーカー候補ペプチド
      • (1) 大量試料の測定
      • (2) 高精度なペプチド定量解析
    • 2.3.2 ペプチドの同定
  • 2.4 検査性能解析
    • 2.4.1 シングルマーカー候補ペプチドの検査性能
    • 2.4.2 回帰モデルによるマルチマーカー候補ペプチドセットの選定
    • 2.4.3 マルチマーカー候補ペプチドセットの検査性能
  • 2.5 検査機器製造
    • 2.5.1 トータルなバイオマーカー検査機器開発
    • 2.5.2 臨床検査法
      • (1) 検査機器開発における免疫化学法から質量分析法へのパラダイムシフト
      • (2) 質量分析法によるマルチマーカーペプチドの定量
      • (3) 高精度な検査法
      • (4) ハイスループットな検査法
    • 2.5.3 判別式
    • 2.5.4 マルチマーカー
• 3.バイオマーカー検査機器の臨床活用
  • 3.1 疾患リスク検査
    • 3.1.1 大腸がんリスク検査
  • 3.2 コンパニオン検査
    • 3.2.1 関節リウマチ治療薬のレスポンダー選定検査
  • 3.3 予防医療
    • 3.3.1 急性冠症候群リスク検査
  • 3.4 分子標的探索
    • 3.4.1 肺線維症分子標的治療薬

第2章 体外診断薬の臨床性能試験実践における必須統計手法

• 1. データの種類と尺度を考える
  • 1.1 スティーヴンズ (Stevens) の尺度
  • 1.2 解析方法の種類
    • 1.2.1 パラメトリック統計的手法 (Parametric)
    • 1.2.2 ノンパラメトリック統計的手法 (Non-parametric)
  • 1.3 母集団と標本の関係
    • 1.3.1 母集団 (population)
    • 1.3.2 標本 (sample)
    • 1.3.3 サンプリング (sampling) (抽出)
    • 1.3.4 サンプルサイズ (sampling size) (抽出数)
  • 2.1変数の統計量について考える
  • 2.1 代表値を考える
  • 2.2 ばらつきの統計量
  • 2.3 度数分布表とヒストグラム
  • 2.4 箱ひげ図 (Box and Whisker plots)
  • 2.5 分布の形状 歪と尖り
  • 2.6 正規性の検定
  • 2.7 飛び離れた値の処理:外れ値、異常値
  • 2.8 データの変換
    • 2.8.1 モデル分布に変換する。
    • 2.8.2 下位の尺度に変換する。
    • 2.8.3 質的データを数量化する。
    • 2.8.4 単位換算による変換する。
    • 2.8.5 相関などの比較により換算を目的にした変換を行うため。
    • 2.8.6 直線化 検量線の作成などを容易にするため。
  • 3.2変数間の関係と予測
  • 3.1 ピアソンの積率相関係数 r
    • 3.1.1 無相関の検定 (帰無仮説H0:r=0)
    • 3.1.2 母相関の検定 (帰無仮説H0:ρ0≠0)
    • 3.1.3 信頼区間
  • 3.2 スペアマンの順位相関係数 rs
    • 3.2.1 同順位の処理
  • 3.3 決定係数、寄与率、分散説明率、関与率 r 2
• 4.回帰分析
  • 4.1 直線回帰式
    • 4.1.1直線回帰式回帰係数β (1) 、b (傾き)
    • 4.1.2 回帰係数 傾きに関する検定
    • 4.1.3 回帰係数β (0) 、a (切片)
    • 4.1.4 回帰係数 切片に関する検定
    • 4.1.5 回帰直線のばらつき
    • 4.1.6 回帰式の信頼区間
  • 4.2 残差分析
    • 4.2.1 残差・標準化残差のプロット
  • 4.3 線形関係式、主成分回帰式
  • 4.4 曲線回帰式 (n次・高次回帰式)
• 5.検定と推定の基礎 仮説検定の考え方
  • 5.1 実験仮説 (対立仮説) と反対仮説 (帰無仮説)
  • 5.2 帰無仮説と対立仮説
  • 5.3 有意水準 (level of significance) 、危険率
• 6.代表的な検定手法
  • 6.1 母平均値の検定 test of population mean
    • 6.1.1 母分散σ2が既知の場合
    • 6.1.2 母分散σ2が未知の場合に不偏分散で推定する場合
  • 6.2 独立2標本の平均値の差の検定
  • 6.3 独立した2標本の代表値の検定
    • 6.3.1 マン-ウィトニーのU検定 Mann-Whitney U test
  • 6.4 対応した2標本の代表値の検定
    • 6.4.1 ウィルコクソンの符号付順位和検定
  • 6.5 分散に関する検定
    • 6.5.1 母分散の検定
    • 6.5.2 分散比の検定
  • 6.6 度数・分割表に関する検定
    • 6.6.1 適合度の検定
    • 6.6.2 独立性の検定、関連性の検定
  • 6.7 分散分析法 連続量の多群間
    • 6.7.1 一元配置分散分析法 (one-way)
    • 6.7.2 二元配置分散分析法 (two-way)
  • 6.8 分散分析法 離散量の多群間
    • 6.8.1 クリスカル・ワリス検定
    • 6.8.2 フリードマン検定
  • 6.9 比率に関する検定 まとめられた比率データを比較する。
    • 6.9.1 母比率p0に関する検定
    • 6.9.2 独立2標本p1,p2
    • 6.9.3 対応2標本 マクネマー検定
  • 6.10 多重比較
    • 6.10.1 Dunnettの検定
    • 6.10.2 Bartlett検定 全群比較の分散が等しい
  • 6.11 外れ値の処理
    • 6.11.1 Grubbs-Smirnov検定 連続量
    • 6.11.2 Dixon検定 離散量
• 7.統計解析の臨床検査への応用
  • 7.1 検査法の比較
  • 7.2 再現性試験
  • 7.3 回収試験
  • 7.4 干渉物質の影響 妨害物質、共存物質
  • 7.5 直線性の検討 (Linearity)
  • 7.6 最小検出限界の評価
• 8.精密さと正確さの評価
  • 8.1 精密さの評価
    • 8.1.1 管理試料測定による精密さ評価
    • 8.1.2 患者試料測定による精密さ評価
  • 8.2 標準物質を用いた正確さの評価
    • 8.2.1 1あるいは2種類の種類の標準物質を用いる正確さの評価
    • 8.2.2 3種類以上の標準物質を用いる正確さの評価
    • 8.2.3 患者試料による比較対照法との比較評価
• 9.基準範囲の考え方
  • 9.1 精密さの評価
  • 9.2 基準範囲の計算法
    • 9.2.1 パラメトリック法
    • 9.2.2 ノンパラメトリック法
  • 9.3 設定あたり確認すること
    • 9.3.1 妥当性
    • 9.3.2 設定時の扱い
• 10. 2×2表から統計量
  • 10.1 クロス表
  • 10.2 クロス表からの統計量
• 11.ROC分析の基礎と概念
  • 11.1 利点
  • 11.2 推定時の注意点
  • 11.3 ROC曲線
  • 11.4 感度・特異度グラフ
• 12. 臨床的許容誤差 (個体生理的変動)

第3章 体外診断用医薬品の臨床試験のポイント

• はじめに
• 1.IVDの臨床性能試験の捉え方
• 2.製品の臨床ニーズの考え方
• 3.標準作業書の準備
• 4.試験実施計画書 (プロトコル) の準備
• 5.同意説明文書、同意書の準備
• 6.PMDAとの各種相談 <ワンポイント>円滑な相談の進め方
• 7.施設への依頼
• 8.臨床試験のまとめかた=薬事申請との関連性
• 9.薬事申請との関連性 <ワンポイント>IVD専門のCROの確保と選定
• 10.臨床試験データの生データチェック
• 11.臨床試験実施前に確認して欲しいことがら
• 12.まとめと最近の話題 <参考>プロトコル例 (基本的な試験実施計画書のモックアップ)

第4章 体外診断用医薬品の薬事申請のポイント

• 1.体外診断薬の薬事概要
• 2.薬事パスウェイ
• 3.申請と審査権者および公式相談の活用
• 4.PMDAとの公式相談とその流れ
• 5.公式相談への流れ
• 6.品目概要書の編集例
• 7.診断薬開発にとって重要なポイント
• 8.データパッケージモデル
  • 8.1 開発の経緯および外国における使用状況に関する資料
  • 8.2 品目仕様
  • 8.3 測定範囲等に関する資料
  • 8.4 較正用基準物質の設定に関する資料
  • 8.5 基本要件適合性に関する資料
  • 8.6 安定性に関する資料
  • 8.7 性能
  • 8.8 操作方法に関する資料
  • 8.9 検体に関する資料
  • 8.10 既存体外診断用医薬品との相関性に関する資料
  • 8.11 セロコンバージョンパネル等を用いた試験に関する資料
  • 8.12 リスクマネジメント
  • 8.13 製造工程
  • 8.14 臨床試験
• 9.PMDAの資料活用
• 10.初回申請後のPMDAとのやりとりとキーポイント
• 11.IVD関連の最近の話題
  • 11.1.次世代シーケンス
  • 11.2.リキッドバイオプシー
  • 11.3.コンパニオン診断薬

第5章 体外診断薬のマーケティング戦略

• 1.体外診断薬市場の概要と特徴
  • 1.1 体外診断薬における製品
  • 1.2 体外診断薬企業にとっての顧客
    • 1.2.1 体外診断薬の顧客を取り巻くマクロ環境
    • 1.2.2 体外診断薬の顧客を取り巻くミクロ環境
    • 1.2.3 体外診断薬の市場
• 2.マーケティング戦略立案の基本
  • 2.1 目的別マーケティング戦略
  • 2.2 製品企画型マーケティング戦略の立案プロセス
    • 2.2.1 経営理念 (ミッション) と理想的将来像 (ビジョン)
    • 2.2.2 全社戦略と事業領域 (ドメイン) 設定
    • 2.2.3 環境分析 (外部・内部)
    • 2.2.3.1 マクロ環境分析 (PEST分析)
    • 2.2.3.2 顧客分析
    • 2.2.3.3 競合分析
    • 2.2.4 内部環境分析
    • 2.2.5 TOWSマトリックス (SWOT分析)
  • 2.3 プロモーション型マーケティング戦略の立案プロセス
    • 2.3.1 製品コンセプトの理解
    • 2.3.2 市場規模の推定・販売予測
    • 2.3.2.1 市場規模の推定
    • 2.3.2.2 販売予測
    • 2.3.2.3 市場データの入手と調査
    • 2.3.3 マーケティング (STP) 戦略の策定
    • 2.3.3.1 セグメンテーション (Segmentation)
    • 2.3.3.2 ターゲティング (Targeting) とターゲティングの判断基準6R
    • 2.3.3.3 ポジショニング (Positioning)
    • 2.3.4 戦術 (マーケティング・ミックス) の策定
    • 2.3.4.1 Consumer Value (顧客価値) / Product (製品)
    • 2.3.4.2 Consumer Cost (顧客コスト) / Price (価格)
    • 2.3.4.3 Communication (コミュニケーション) / Promotion (プロモーション)
    • 2.3.4.4 Convenience (利便性) / Place (流通)
• 3.マーケティング戦略を実践する上での留意点
  • 3.1 カスタマー・リレーションシップ・マネージメント (CRM)
  • 3.2 CRMの実施
  • 3.3 生産財マーケティングの特性
  • 3.4 生産財マーケティングに必要なもの

第6章 体外診断用医薬品の保険適応 (E区分) 戦略

• 1.保険適用の申請区分
• 2.保険適用申請における医療機器及びIVDの類似点と相違点
• 3.保険償還の現状について
• 4.LDT (laboratory-developed test; 薬事未承認検査法) について
• 5.保険導入プロセスと戦略
• 6.保険適用希望書作成
  • 6.1 保険適用希望書の書式
    • 6.1.1 保険適用希望書の鏡と記載内容
    • 6.1.2 保険適用希望書に添付する資料一覧
    • 6.1.3 試薬当たりのテスト数
    • 6.1.4 試薬の価格 (テスト当たりの価格)
    • 6.1.4.1 原価計算の方法
      • (1) 総括表における主な記載項目について
    • 6.1.5 希望点数およびその根拠
    • 6.1.6 患者数、予測販売数およびその根拠
    • 6.1.7 検査の概要
    • 6.1.8 臨床上の有用性または臨床的意義、利便性の向上を示す資料 (E3のみ)
    • 6.1.9 既存法と比較した臨床上の同等性 (有用性) (E2のみ)
    • 6.1.10 その他参考資料 (医療経済上の有用性を示す資料等)
      • (1) 「医療経済上の有用性」の検討例
      • (2) 対象患者設定と医療経済上の有用性
  • 6.2 希望点数と準用点数について
  • 6.3 裏付け資料 (論文) について
  • 6.4 審査の流れ
  • 6.5 事前相談から受理まで
  • 6.6 関連学会との連携
  • 6.7 医療課ヒアリング
  • 6.8 指摘事項・回答
  • 6.9 材料専門組織

付録

• 原価計算方式の資料