実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか?」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか?」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料、中間体の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。
　本セミナーでは実際に経験した事例 (失敗例) を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方、活用法を説明する。

1. 医薬品、化学品の開発とスケールアップ (基本的な考え方)
2. スケールとスケールアップの相違点
   • 小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
3. 合成法、合成ルートの設定、重要工程、操作法の考え方、注意点
4. スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目 (安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他) とその対応策
5. 実験計画法による効率的なデータ収集
   1. スケールアップを前提とした実験計画の考え方
   2. スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法 (事例を参考に)
      • 事例1:プロセスの短縮 (7日近くかかるプロセス (反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥) を2日に短縮。)
      • 事例2:過酸化水素水による酸化反応 (危険性回避)
      • その他
6. スケールアップでの問題点 (実際の経験から) と対応策
   1. 開発初期 (実験室～10Lスケール) の事例
      • 転位反応:
        • 1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。 (反応機構の理解)
      • アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造:
        • 1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。 (中間体の安定性)
      • カラム分離工程の回避:前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。 (結晶性誘導体)
      • ピリジン・無水硫酸錯体 (硫酸エステル化剤) の合成:
        • 吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。 (目的物の物性の理解)
      • ペントキシフィリン中間体の製法検討:
        • 文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。 (反応の理解)
      • その他
   2. パイロット試作 (200～500Lスケール) での事例
      • ジクロルアセトニトリルの製造:
        • 設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。 (反応の理解)
      • アミノチアジアゾール誘導体の製造:
        • 設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。 (反応後の安定性確認)
      • 塩酸ペンタゾシンの中間体の製造:
        • スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。 (中間体の物性は変えられない)
      • アミノチアゾール酢酸誘導体の製造:
        • 再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。 (必ず原因がある)
      • その他
   3. パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) での事例
      • 微量の添加剤の影響:
        • 2工程先の抽出・分液工程で問題 (エマルジョン) 発生。 (微量の添加剤の影響、原料のロット管理)
      • PhaseIII試験後の製法変更:
        • 爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。 (反応の仕組みの理解)
      • 目標規格の原料が手に入らない:
        • 商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。 (原料調査の重要性)
      • 設備変更して反応の本来の姿がわかった:
        • パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。 (原料中の強熱残分の影響)
      • アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:
        • パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。 (安定型と準安定型)
      • キャンペーン生産:
        • スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。 (種晶の影響)
      • その他
   4. 商用生産開始後の事例
      • 収量低下の逸脱:
        • 原料の溶解時間の影響 (原料と溶媒の相互作用)
      • 技術移転:
        • 季節の影響まで考えていなかった。 (湿度の影響)
      • 原料の純度をアップ:
        • 高純度の原料に切り替えた途端に逸脱 (不純物除去の仕組み)
      • 乾燥時間の管理:
        • 順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍 (10時間→20時間) になった。 (水和物の考え方)
      • その他
• 質疑応答