第1部 GMPガイドラインをふまえた洗浄とは

第1章 GMPにおける洗浄バリデーション関係規定

• 1. 医薬品GMP
• 2. GMPにおけるバリデーション
• 3. 洗浄バリデーションの実施
• 4. バリデーションに係る主要な文書
• 5. バリデーションの実施時期
• 6. 構造設備の基準における洗浄関係規定
• 7. その他,洗浄バリデーションに関係する通知等
  • 7.1 GMP/QMS事例集
  • 7.2 原薬GMPのガイドライン
  • 7.3 医薬品・医薬部外品 (製剤) GMP指針

第2章 洗浄バリデーションの日米欧の規制とガイドライン

1節 日本の規制とガイドライン/3極の相違

• 1. GMP省令
  • 1.1 構造設備
  • 1.2 製造管理
  • 1.3 バリデーション基準
    • 1.3.1 予測的バリデーション
    • 1.3.2 再バリデーション
    • 1.3.3 洗浄バリデーション実施計画書
• 2. 薬局等構造設備規則
• 3. 原薬GMPガイドライン
• 4. 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針
  • 4.1 無菌医薬品に係る製品の作業所の清浄化及び消毒
    • 4.1.1 消毒剤及び洗浄剤
    • 4.1.2 消毒手順のバリデーション
    • 4.1.3 清浄化及び消毒の実効性の監視測定
  • 4.2 製造設備及びユーティリティの適格性評価
    • 4.2.1 一般要件
    • 4.2.2 維持管理
  • 4.3 無菌製造設備の定置清浄化 (CIP)
    • 4.3.1 CIP対応の設計要点
    • 4.3.2 洗浄剤の選定
    • 4.3.3 CIP工程パラメータ
    • 4.3.4 日常管理
• 5. 洗浄バリデーションに関するQ&A
  • 5.1 洗浄バリデーション
  • 5.2 洗浄バリデーション
  • 5.3 洗浄バリデーションの回数
  • 5.4 指標成分
  • 5.5 自動洗浄システムの洗浄バリデーション
  • 5.6 残留物の分析法
  • 5.7 既許可品目の洗浄バリデーション
  • 5.8 洗剤成分の残留限度
  • 5.9 内用液剤製造工程
  • 5.10 採取法
  • 5.11 微量で過敏症反応を示す製品等
  • 5.12 設備の共用
• 6. 洗浄における日米欧3極GMPの比較について
  • 6.1 GMP省令の規定
  • 6.2 EU GMPの規定

2節 洗浄バリデーションの欧米の規制とガイドライン

• 1. 欧州の規制とガイドライン
  • 1.1 欧州のGMP (本文) (文献 2)
  • 1.2 欧州のGMP (付属書) (文献 3)
  • 1.3 欧州のGMP (原薬) (文献 4)
• 2. 米国の規制とガイドライン
  • 2.1 米国のGMP (文献 5、6、7)
  • 2.2 米国のガイドライン (文献 8)
  • 2.3 cGMPノート・cGMPに関するQ&A (文献 9, 10)
• 3. その他の規制とガイドライン
  • 3.1 PIC/Sのガイドライン
  • 3.2 WHOのガイドライン

第3章 各当局からの視点

• 1. FDAの視点
  • 1.1 洗浄バリデーションに係るFDAの基本的な考え方
    • 1.1.1 洗浄バリデーションプログラムのFDA査察
    • 1.1.2 洗浄バリデーションにおけるFDAの期待事項7)
    • 1.1.3 FDA査察官の調査方法
    • 1.1.4 洗浄後の保管許容限度時間8)
    • 1.1.5 洗浄後の清浄度と残留物検出能力
    • 1.1.6 残留不純物の管理
    • 1.1.7 不純物許容限度<ヒト用医薬品cGMPノート>
    • 1.1.8 残留物の測定<ヒト用医薬品cGMPノート>
    • 1.1.9 不純物に関するFDA査察指摘事例
• 2. EUの視点
  • 2.1 洗浄工程の評価のポイント

第2部 洗浄バリデーション

第1章 洗浄バリデーションの実施と留意点

• 1. 洗浄バリデーションの実施方法/医薬品と治験薬の比較
• 2. 洗浄バリデーションの実施計画書及び結果報告書の作成
• 3. 実施における留意点

第2章 許容基準の設定と科学的設定根拠

• 1. 設備器具/専用設備と共用設備
• 2. 残留許容基準の設定及びその科学的根拠
  • 2.1 NOEL (no-effect level、最大無作用量) からの許容基準による設定方法と計算例
  • 2.2 0.1%基準による設定方法と計算例
  • 2.3 10ppm基準による設定方法と計算例
  • 2.4 目視基準による設定方法と計算例
• 3. 試験結果の評価/設備器具の表面積とサンプリング法
  • 3.1 設備器具 (装置、機器及び部品) の表面積 (接触面積)
  • 3.2 スワブ法
  • 3.3 リンス法
  • 3.4 目視法
  • 3.5 プラセボ法

第3章 製品切り替え時の洗浄方法の設定と科学的設定根拠

• 1. CIP、COP、SIPなどの条件設定
  • 1.1 洗浄の実施
  • 1.2 CIP高圧水洗浄システム
  • 1.3 簡易型自動洗浄システム
  • 1.4 CIPの洗浄バリデーション
  • 1.5 手洗浄
• 2. 洗浄マニュアルの作成
• 3. 社員教育マニュアルの作成
• 4. 難洗浄部位の洗浄

第4章 サンプリング方法の設定と科学的設定根拠

1節 サンプリング方法の設定と科学的設定根拠と留意点

• 1. サンプリング方法
  • 1.1 日米欧のサンプリングに関するレギュレーション
  • 1.2 スワブの手法
  • 1.3 スワブ材とスワブ溶媒
  • 1.4 サンプリングポイント
  • 1.5 リンスの手法
  • 1.6 目視法による許容基準の設定とSpiking study
  • 1.7 回収率・抽出率の求め方と実験方法
  • 1.8 装置の材質について
  • 1.9 回収率試験の実際
  • 1.10 用語解説

2節 分析機器と分析方法

• 1. 高速液体クロマトグラフ法 (HPLC法)
  • 1.1 HPLC法の原理
  • 1.2 HPLC法と洗浄バリデーション
  • 1.3 洗浄バリデーションのための自動化
  • 1.4 HPLC法とデータ解析
• 2. 全有機体炭素法 (TOC法)
  • 2.1 TOC法の測定原理
  • 2.2 TOC法と洗浄バリデーション
  • 2.3 サンプリング法とTOC法による洗浄バリデーション
    • 2.3.1 リンスサンプリング-TOC測定法
    • 2.3.2 スワブサンプリング-水抽出-TOC測定法
    • 2.3.3 スワブサンプリング-直接燃焼炭素測定法

第5章 治験薬の洗浄ベリフィケーション

• 1. 治験薬の残留許容限度
  • 1.1 毒性を考慮した設定
  • 1.2 アレルギー性を考慮した設定
  • 1.3 原薬の残留限度値設定
    • 1.3.1 原薬中の不純物混入の限度を0.1%とする場合
    • 1.3.2 投与経路
    • 1.3.3 工程の段階的管理
    • 1.3.4 類縁物質
  • 1.4 次製品を考慮した設定
  • 1.5 純度の局方要件
  • 1.6 目視判定基準
• 2. 残留許容値の算出方法
  • 2.1 投与量に基づく基準
  • 2.2 10ppm基準
  • 2.3 NOEL (最大無作用量) から設定
• 3. 洗浄対象物質
• 4. 洗浄方法
  • 4.1 実験室スケールでの検討
  • 4.2 洗浄方法設定時に留意する点
  • 4.3 洗浄システムの能力からの許容限度設定
• 5. 設備の共用
• 6. サンプリング
  • 6.1 サンプリング方法
  • 6.2 サンプリング場所
• 7. 分析方法
  • 7.1 分析方法の開発
  • 7.2 分析方法

第6章 封じ込めについて

• 1. 発生源の検討
  • 1.1 ハザード物質の特定
  • 1.2 必然性の把握
  • 1.3 発現ポイント
  • 1.4 発塵量
• 2. 許容値
  • 2.1 労働衛生安全の観点から
  • 2.2 コンタミネーション防止の観点から
• 3. 安全性の確認
  • 3.1 想定吸収量
  • 3.2 発塵量の把握
• 4. バリア技術
  • 4.1 多様なバリア技術
  • 4.2 バリアの周辺技術

第3部 汚れ・機器別の具体的洗浄方法

第1章 洗浄剤選定と留意点

• 1. 洗浄に影響を及ぼす4つのファクター
  • 1.1 時間
  • 1.2 温度
  • 1.3 機械力
  • 1.4 化学力
• 2. 洗浄剤の成分
  • 2.1 水
  • 2.2 水酸化ナトリウム
  • 2.3 キレート剤
  • 2.4 界面活性剤
  • 2.5 酸化剤
  • 2.6 腐食防止剤
  • 2.7 酵素
  • 2.8 酸性物質
• 3. 洗浄剤の選定
• 4. 洗浄条件の決定
• 5. 洗浄後の残渣確認
  • 5.1 水酸化ナトリウム
  • 5.2 酸性物質
  • 5.3 界面活性剤
  • 5.4 酸化剤

第2章 汚れ別の洗浄手法と留意点

• 1. 概論
  • 1.1 手洗浄と自動洗浄
  • 1.2 洗浄方法設定のポイント
• 2. 原薬製造設備の洗浄
  • 2.1 原薬製造工程の特徴
  • 2.2 実験室スケールでの検討
  • 2.3 一般的洗浄手順
  • 2.4 専用設備
  • 2.5 洗浄剤
  • 2.6 設備の材質
  • 2.7 分解洗浄
• 3. コンデンサー、受け器等
• 4. 小物の洗浄
• 5. マニュアル洗浄
• 6. 使用前洗浄
• 7. 製剤製造設備
  • 7.1 固形製剤製造設備の洗浄
  • 7.2 固形製剤製造設備の洗浄のポイント
  • 7.3 装置類の清掃洗浄
  • 7.4 共用設備の要件
  • 7.5 各洗浄箇所別の洗浄方法
• 8. 注射剤製造設備の洗浄
  • 8.1 洗浄対象範囲と洗浄対象物質
  • 8.2 洗浄条件の確立
  • 8.3 洗浄手順
  • 8.4 分解洗浄
  • 8.5 定置洗浄 (CIP)
• 9. 点眼剤製造設備の洗浄
• 10. 軟膏剤・クリーム剤製造設備の洗浄
  • 10.1 製造設備および機械設備
  • 10.2 洗浄方法
• 11. 経口液剤及び懸濁剤の製造設備の洗浄
  • 11.1 構造設備及び機械設備
  • 11.2 洗浄方法

第3章 設備の洗浄手法と留意点

1節 原薬

• 1. 洗浄に関する取り決め
• 2. 洗浄方法の種類と留意点
  • 2.1 自動洗浄 (CIP)
  • 2.2 半自動洗浄
  • 2.3 手動洗浄
  • 2.4 無菌原薬に使用する設備・装置・器具の洗浄・滅菌
• 3. 洗浄操作 (事例)
  • 3.1 洗浄操作方法
    • 1) 水洗浄 (水に溶解性の高いマテリアルの洗浄、及び溶媒洗浄後の溶媒の除去)
    • 2) 溶媒洗浄 (溶解性の高い溶媒を選定する)
    • 3) 擦り洗い (物理的洗浄)
    • 4) 特殊処理
    • 5) 洗浄に適した設備・機器の材質、構造に関する留意点
  • 3.2洗浄作業手順書の作成と管理
    • 1) 設備・機器洗浄手順書への要件
    • 2) 設備・機器洗浄手順書記載事項
    • 3) 「グループ別」洗浄手順書記載事項
      • 洗浄操作
        • ①かけ洗い (シャワー洗浄)
        • ②溜め洗い
        • ③撹拌・還流洗浄
        • ④擦り洗い (物理的洗浄)
      • 洗浄後の確認及び後始末
        • ①洗浄後の清浄度確認
        • ②残留溶媒の確認
        • ③分解設備の再組み立て
        • ④使用道具類の洗浄・汚染防止
    • 4) 洗浄指図・記録書記載事項
      • 洗浄指図
        • ①洗浄の種類 (キャンペーン生産終了時〈品目切替え〉の洗浄、長期生産停止時の洗浄、生産開始時の再洗浄)
        • ②洗浄予定日
        • ③洗浄設備名、洗浄操作名
        • ④残留検査の要否、サンプリング個所・方法
        • ⑤特記事項
      • 洗浄記録
        • ①記録
        • ②作業異常 (自動洗浄、半自動・手洗浄共通)
        • ③残留検査・結果の確認

2節 製剤

• 【1】粉砕機 (乾式) の洗浄手法と留意点
  • 1. アトマイザー (サニタリー仕様)
  • 2. 洗浄性について
  • 3. 用途及び分解方法
    • 3.1 原料ホッパー
      • 3.1.1 用途
      • 3.1.2 分解方法
    • 3.2 スクリューフィーダー (原料供給部)
      • 3.2.1 用途
      • 3.2.2 分解方法
      • 3.2.3 留意点1
    • 3.3 前部カバー
      • 3.3.1 用途
      • 3.3.2 分解方法
      • 3.3.3 留意点1
    • 3.4 一体型ハンマー
      • 3.4.1 用途
      • 3.4.2 分解方法
      • 3.4.3 留意点1
    • 3.5 ライニングプレート (固定波状リング)
      • 3.5.1 用途
      • 3.5.2 分解方法
      • 3.5.3 留意点1
    • 3.6 スクリーン
      • 3.6.1 用途
      • 3.6.2 分解方法
      • 3.6.3 留意点1
    • 3.7 ケーシング (粉砕室)
      • 3.7.1 用途
      • 3.7.2 分解方法
      • 3.7.3 留意点1
    • 3.8 内部カバー
      • 3.8.1 用途
      • 3.8.2 分解方法
    • 3.9 内部ラビリンスカラー
      • 3.9.1 用途
      • 3.9.2 分解方法
    • 3.10 洗浄用治具
      • 3.10.1 用途
      • 3.10.2 使用方法
      • 3.10.3 留意点1
    • 3.11 洗浄用カバー
      • 3.11.1 用途
      • 3.11.2 使用方法
      • 3.11.3 留意点1
• 【2】混合機の洗浄手法と留意点
  • 1. ボーレコンテナミキサー
  • 2. 混合のプロセス
    (ボーレコンテナミキサー型式:PM400、PM1000、PM2000)
  • 3. 混合のプロセス
    (ボーレコンテナミキサー型式:LM20、PM100)
  • 4. 洗浄性について
    (ボーレコンテナミキサー型式:PM400、PM1000、PM2000)
  • 5. 洗浄性について
    (ボーレコンテナミキサー型式:LM20、PM100)
• 【3】造粒機 (流動層) の洗浄手法と留意点
  • 1. 洗浄手順
    • 1.1 流動層装置におけるCIP
    • 1.2 本体の洗浄
    • 1.3 フィルターの洗浄
    • 1.4 その他の部品の洗浄
  • 2. 流動層装置の封じ込め対策
  • 3. Wシール構造
  • 4. フィルターの洗浄
    • 4.1 バグフィルターとカートリッジフィルター
    • 4.2 カートリッジフィルターの装置内洗浄
    • 4.3 カートリッジフィルター洗浄装置
• 【4】造粒機 (乾式造粒) の洗浄手法と留意点
  • 1. FR型ローラーコンパクター
  • 2. 洗浄製について
  • 3. 用途及び分解方法
    • 3.1 原料ホッパー部
      • 3.1.1 用途
      • 3.1.2 分解方法
    • 3.2 スクリューフィーダー部
      • 3.2.1 用途
      • 3.2.2 分解方法
    • 3.3 ロールユニット
      • 3.3.1 用途
      • 3.3.2 分解方法
      • 3.3.3 留意点1
      • 3.3.4 留意点2
      • 3.3.5 留意点3
      • 3.3.6 留意点4
    • 3.4 スクレーパー及びフレークガイド
    • 3.5 フレークブレーカー
      • 3.5.1 用途
      • 3.5.2 分解方法
    • 3.6 ラフブレーカー
      • 3.6.1 用途
      • 3.6.2 分解方法
    • 3.7 ロータリーファイングラニュレーター
      • 3.7.1 用途
      • 3.7.2 分解方法
• 【5】噴霧乾燥装置の洗浄方法と留意点
  • 1. 噴霧乾燥装置の概要および特長
  • 2. 噴霧乾燥装置の洗浄方法
    • 2.1 洗浄部位
    • 2.2 洗浄方法
      • 2.2.1 手洗浄
      • 2.2.2 CIP自動洗浄
      • 2.2.2.1 基本設計の考え方
      • 2.2.2.2 詳細設計
      • 2.2.2.3 CIP自動洗浄の実施例
• 【6】コーティング機の洗浄手法と留意点
  • 1. コーティング機の洗浄方法
    • 1.1 コーティング機の構造
    • 1.2 洗浄方法
    • 1.3 洗浄の留意点
  • 2. コーティング機の洗浄性向上・汚染防止対策
    • 2.1 溜め洗い機構
    • 2.2 糖衣コーティング液の付着防止機構
      • 2.2.1 パイププレート
      • 2.2.2 プラグプレート
      • 2.2.3 コーティングパンの温度調節機構

FDAが考えている電解研磨の定義

• 1. 定義1 表面にクロムが濃縮した酸化膜を連続的に形成する。
• 2. 定義2 耐食性を増強する。 (1)
• 3. 定義3 滅菌の状況や洗浄性の向上をもたらす。
  • 3.1 滅菌の状況
  • 3.2 洗浄性の向上
• 4. 定義4 溶接部や母材の欠陥を露出させる事により品質管理を向上させる。
• 5. 定義5 機械研磨によって引き起こされた表面の緊張を除去する。
• 6. 今後の電解研磨技術の活用と留意点
  • 6.1 ステンレス素材の問題
  • 6.2 電解研磨前の下地処理法

用語集