第1章 CTDの構成と記載整備の概要

• 1.モジュール1 (第1部)
  • 1.1 医薬品製造販売承認書
  • 1.2 原薬の別紙規格
  • 1.3 原薬の製造方法
  • 1.4 製剤の製造方法
  • 1.5 用法及び用量
  • 1.6 効能又は効果
  • 1.7 貯蔵方法及び有効期間
  • 1.8 製剤の規格及び試験方法
• 2. モジュール3 (第3部:品質に関する資料) , (第2部:品質に関する概括資料)
  • 3.2.S (2.3.S) 原薬
  • 3.2.S.1 (2.3.S.1) 一般情報 (品名,製造業者)
  • 3.2.S.2 (2.3.S.2) 製造 (品名,製造業者)
  • 3.2.S.3 (2.3.S.3) 特性 (品名,製造業者)
  • 3.2.S.4 (2.3.S.4) 原薬の管理 (品名,製造業者)
  • 3.2.S.5 (2.3.S.5) 標準品又は標準物質 (品名,製造業者)
  • 3.2.S.6 (2.3.S.6) 容器及び施栓系 (品名,製造業者)
  • 3.2.S.7 (2.3.S.7) 安定性 (品名,製造業者)
  • 3.2.P (2.3.P) 製剤
  • 3.2.P.1 (2.3.P.1) 製剤及び処方 (品名,剤型)
  • 3.2.P.2 (2.3.P.2) 製剤開発の経緯 (品名,剤型)
  • 3.2.P.3 (2.3.P.3) 製造 (品名,剤型)
  • 3.2.P.4 (2.3.P.4) 添加剤の管理 (品名,剤型)
  • 3.2.P.5 (2.3.P.5) 製剤の管理 (品名,剤型)
  • 3.2.P.6 (2.3.P.6) 標準品又は標準物質 (品名,剤型)
  • 3.2.P.7 (2.3.P.7) 容器及び施栓系 (品名,剤型)
  • 3.2.P.8 (2.3.P.8) 安定性 (品名,剤型)
  • 3.2.A (2.3.A) その他
  • 3.2.A.1 (2.3.A.1) 製造施設及び設備
  • 3.2.A.2 (2.3.A.2) 外来性感染性物質の安全性評価
  • 3.2.R (2.3.R) 各極の要求資料 (品名,製造業者)

第2章 特性解析と標準物質

• 1 特性 (3.2.S.3)
  • 1.1 構造その他の特性の解明 (3.2.S.3.1)
    • 【PMDA審査報告書の記載例】
      • i) ベバシズマブ (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (アバスチン)
      • ii) ベバシズマブ (遺伝子組換え) [ベバシズマブ後続1]
      • iii) ベバシズマブ (遺伝子組換え) [ベバシズマブ後続2]
      • iv) トラスツズマブ エムタシン (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (カドサイラ)
      • v) トラスツズマブ デルクステカン (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (エンハーツ)
  • 1.2 不純物 (3.2.S.3.2)
    • 【PMDA審査報告書の記載例】
      • i) ベバシズマブ (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (アバスチン)
      • ii) ベバシズマブ (遺伝子組換え) [ベバシズマブ後続1]
      • iii) ベバシズマブ (遺伝子組換え) [ベバシズマブ後続2]
      • iv) トラスツズマブ エムタシン (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (カドサイラ)
      • v) トラスツズマブ デルクステカン (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (エンハーツ)
  • 1.3 分析法の要点
    • -1 ペプチドマップ (アミノ酸配列)
    • -2 糖鎖構造
    • -3 分子量
    • -4 目的物質の不均一性の説明
    • -5 生物学的性質
  • 1.4 バイオシミラーでの注意点
    • (1) 構造
    • (2) 有効成分の定量法 (タンパク質含量,生物活性)
    • (3) 先行バイオ医薬品の品質
• 2 標準品及び標準物質 (3.2.S.5)
  • 2.1 一次標準物質 (3.2.S.5.1)
    • (1) 調製方法
    • (2) 適格性確認のための特性試験
    • (3) 更新方法
  • 2.2 常用標準物質 (3.2.S.5.2)
    • (1) 調製方法
    • (2) 適格性試験
    • (3) 更新方法
      • PMDA審査報告書
        • i) ベバシズマブ (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (アバスチン)
        • ii) アダリムマブ (遺伝子組換え) ,先発バイオ医薬品 (ヒュミラ)
  • 2.3 開発時の標準物質 (3.2.S.5.3)
  • 2.4 標準物質の設定における注意点

第3章 規格及び試験方法

• 【PMDA審査報告書の記載例】
  • i) トラスツズマブ (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (ハーセプチン)
  • ii) トラスツズマブ (遺伝子組換え) [トラスツズマブ後続1]
  • iii) トラスツズマブ (遺伝子組換え) [トラスツズマブ後続2]
  • iv) トラスツズマブ (遺伝子組換え) [トラスツズマブ後続3]
  • v) トラスツズマブ エムタシン (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (カドサイラ)
  • vi) トラスツズマブ デルクステカン (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (エンハーツ)
  • vii) ベバシズマブ (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (アバスチン)
  • viii) ベバシズマブ (遺伝子組換え) [ベバシズマブ後続1]
  • ix) ベバシズマブ (遺伝子組換え) [ベバシズマブ後続2]
• 1. 含量 (タンパク質量)
  • 1.1 規格
  • 1.2 試験方法 (分析方法)
    • i) 定量法:紫外可視吸光度測定法 (タンパク質定量法:方法1 (紫外吸収法) )
    • ii) 定量法:液体クロマトグラフィー
• 2. 性状
  • 2.1 規格
  • 2.2 試験方法 (分析方法)
• 3. 確認試験
  • 3.1 ペプチドマップ
    • 3.1.1 規格
    • 3.1.2 試験方法 (例:トリプシン消化)
    • 3.1.3 規格及び試験方法のポイント
  • 3.2 その他の確認試験
• 4. 示性値
  • 4.1 浸透圧
    • 4.1.1 規格 (例)
    • 4.1.2 試験方法 (例)
  • 4.2 糖鎖プロファイル
    • 4.2.1 規格 (例)
    • 4.2.2 試験方法 (例:N-グリコシダーゼFで糖鎖を脱離,2-アミノベンズアミドで標識)
    • 4.2.3 規格及び試験方法のポイント
  • 4.3 pH
    • 4.3.1 規格 (例)
    • 4.3.2 試験方法
• 5. 純度試験
  • 5.1 イオン交換クロマトグラフィー (IEC)
    • 5.1.1 規格 (例)
    • 5.1.2 試験方法 (例)
    • 5.1.3 規格及び試験方法のポイント
  • 5.2 サイズ排除クロマトグラフィー (SEC)
    • 5.2.1 規格 (例)
    • 5.2.2 試験方法 (例)
    • 5.2.3 規格及び試験方法のポイント
  • 5.3 キャピラリー電気泳動 (CE-SDS)
    • 5.3.1 規格 (例)
    • 5.3.2 試験方法 (例:非還元条件)
    • 5.3.3 規格及び試験方法のポイント
  • 5.4 製造工程由来不純物
• 6. エンドトキシン
  • 6.1 規格 (例)
  • 6.2 試験方法 (例)
• 7. 微生物限度
  • 7.1 規格 (例)
  • 7.2 試験方法
• 8. 生物学的活性
  • 8.1 表面プラズモン共鳴 (Surface Plasmon Resonance:SPR) 法
    • 8.1.1 規格 (例)
    • 8.1.2 試験方法 (例:結合能測定)
    • 8.1.3 規格及び試験方法のポイント
  • 8.2 補体依存性細胞傷害活性 (ADCC)
    • 8.2.1 規格 (力価:比活性)
    • 8.2.2 試験方法 (例:ADCC活性)
    • 8.2.3 規格及び試験方法のポイント
• 9. 製剤で必要とされる試験
  • 9.1 採取容量
    • 9.1.1 規格
    • 9.1.2 試験方法
  • 9.2 不溶性異物
  • 9.3 不溶性微粒子
  • 9.4 無菌

第4章 分析法バリデーション

• 1 確認試験
  • 1.1 ペプチドマップ
    • 1.1.1 特異性
  • 1.2 その他の確認試験
• 2.示性値
  • 2.1 糖鎖プロファイル
    • 2.1.1 特異性 (2-AB標識化糖鎖で分析する場合)
    • 2.1.2 直線性
    • 2.1.3 定量限界と範囲
    • 2.1.4 真度
    • 2.1.5 精度
      • ① 併行精度
      • ② 室内再現精度
• 3.純度試験
  • 3.1 イオン交換クロマトグラフィー (IEC)
    • 3.1.1 特異性
    • 3.1.2 真度
    • 3.1.3 直線性,定量限界及び範囲
    • 3.1.4 精度
  • 3.2 サイズ排除クロマトグラフィー (SEC)
    • 3.2.1 特異性
    • 3.2.2 真度
    • 3.2.3 直線性,定量限界及び範囲
    • 3.2.4 精度
  • 3.3 キャピラリー電気泳動 (CE-SDS)
    • 3.3.1 特異性
    • 3.3.2 真度
    • 3.3.3 直線性,定量限界及び範囲
    • 3.3.4 精度
• 4. 生物学的活性
  • 4.1 表面プラズモン共鳴 (Surface Plasmon Resonance:SPR) 法
    • 4.1.1 特異性
    • 4.1.2 直線性及び範囲
    • 4.1.3 真度
    • 4.1.4 精度
  • 4.2 補体依存性細胞傷害活性 (ADCC)
    • 4.2.1 特異性
    • 4.2.2 真度,直線性及び範囲
    • 4.2.3 精度
• 5. 定量法
  • 5.1 紫外可視吸光度測定法 (タンパク質定量法:方法1 (紫外吸収法) )
    • 5.1.1 直線性及び範囲
    • 5.1.2 精度
      • ① 併行精度
      • ② 室内再現精度
  • 5.2 液体クロマトグラフィー
    • 5.2.1 特異性
    • 5.2.2 直線性及び範囲
    • 5.2.3 真度
    • 5.2.4 精度

第5章 製造

• 1. 原薬 (3.2.S.2)
  • 1.1 製造業者 (3.2.S.2.1)
  • 1.2 製造方法及びプロセス・コントロール (3.2.S.2.2)
    • (1) 3.2.S.2.2.1 培養工程 (細胞培養) 及びハーベスト工程
      • ロット及びスケールの定義
      • WCB融解及び種培養工程
      • 拡大培養工程
      • 生産培養工程
      • ハーベスト工程
    • (2) 3.2.S.2.2.2 精製工程及び充填・保管工程
      • プロテインA工程 (アフィニティークロマトグラフィー)
      • 低pH処理工程 (ウイルス不活化工程:重要工程)
      • 陰イオン交換クロマトグラフィー (重要工程)
      • 陽イオン交換クロマトグラフィー (重要工程)
      • ウイルス除去工程 (ナノフィルトレーション:重要工程)
      • 限外ろ過/透析ろ過工程 (濃縮・緩衝液置換)
      • 製剤処方化工程
      • ろ過・充填及び保管
  • 1.3 原材料の管理 (3.2.S.2.3)
    • (1) 3.2.S.2.3.1 セルバンク
      • 【PMDA審査報告書の記載例】
        • i) ベバシズマブ (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (アバスチン)
        • ii) ベバシズマブ (遺伝子組換え) ,ベバシズマブ後続1 及び後続2
        • iii) アダリムマブ (遺伝子組換え) ,先行バイオ医薬品 (ヒュミラ)
        • iv) アダリムマブ (遺伝子組換え) ,アダリムバブ後続1 (2) 3.2.S.2.3.2 製造工程で使用する原材料
    • (3) 3.2.S.2.3.3 動物又はヒト由来の原材料
  • 1.4 重要工程及び重要中間体の管理 (3.2.S.2.4)
    ※各製造工程でのプロセスパラメータ (CPP,Non-CPP) 及び工程内試験 (処置基準,IPC 規格) の管理状況とその妥当性の根拠についての記載例を示す。 (青字:記載例)
    • (1) 培養工程及びハーベスト工程
      • 【記載例】WCB 融解及び種培養工程:プロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】拡大培養工程:プロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】生産培養工程:プロセスパラメータ管理/未加工・未精製バルク溶液の工程内試験・ハーベスト工程のプロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
    • (2) 精製工程
      • 【記載例】プロテインA工程のプロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】低pHウイルス不活化工程のプロセスパラメータ/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】デプスフィルターろ過工程:プロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】陰イオン交換クロマトグラフィー工程:プロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】陽イオン交換クロマトグラフィー工程:プロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】ウイルス除去ろ過工程:プロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】限界ろ過/透析ろ過工程 (濃縮・緩衝液置換) :プロセスパラメータ管理/工程内試験 (妥当性根拠)
      • 【記載例】製剤化工程及び充填工程:工程内試験 (妥当性根拠)
    • (3) プロダクトプールの保存時間
  • 1.5 プロセス・バリデーション/ プロセス評価 (3.2.S.2.5)
    • (1) 3.2.S.2.5.1 ウイルスクリアランス
    • (2) 3.2.S.2.5.2 プロセスの適格性検証 (PPQ:Process performance qualification)
      • 【記載例】WCB 融解及び種培養工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】拡大培養工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】生産培養工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】ハーベスト工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】アフィニティー精製工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】低pHウイルス不活化工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】デプスフィルターろ過工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】陰イオン交換クロマトグラフィー工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】陽イオン交換クロマトグラフィー工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】ウイルス除去ろ過工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】限界ろ過/透析ろ過工程 (濃縮・緩衝液置換) :実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】製剤化工程及び充填工程:工程内試験の結果
      • 【記載例】工程由来不純物の除去能:HCPの除去能/DNAの除去能
    • (3) 3.2.P.2.5.3 継続的なプロセス検証 (CPV:Continued process verification)
  • 1.6 製造工程の開発の経緯 (3.2.S.2.6)
    • アダリムマブ (遺伝子組換え) :先行バイオ医薬品の審査報告書
    • アダリムマブ後続1 の審査報告書
    • ベマシズマブ (遺伝子組換え) :先行バイオ医薬品の審査報告書
    • ベマシズマブ後続1 の審査報告書
    • ベマシズマブ後続2 の審査報告書
• 2. 製剤 (3.2.P.3)
  • 2.1 製造業者 (3.2.P.3.1)
  • 2.2 製造処方 (3.2.P.3.2)
  • 2.3 製造工程及びプロセス・コントロール (3.2.P.3.3)
    • (1) 3.2.P.3.3.1 製造工程フロー
    • (2) 3.2.P.3.3.2 製造工程
  • 2.4 重要工程及び重要中間体の管理 (3.2.P.3.4)
    • (1) 原薬の融解と均一化工程
    • (2) 無菌ろ過工程 (重要工程)
    • (3) 充填及びプランジャーストッパーの打栓工程 (重要工程)
    • (4) 目視検査工程
    • (5) 二次包装工程
    • (6) 各工程での保管期間
  • 2.5 プロセス・バリデーション/ プロセス評価 (3.2.P.3.5)
    • (1) フィルターバリデーション
    • (2) 培地充填試験
    • (3) プロセス評価:プロセスの適格性検証 (PPQ:Process performance qualification)
      • 【記載例】原薬の融解と均一化工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】無菌ろ過工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
      • 【記載例】充填及びプランジャーストッパーの打栓工程:実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
  • 2.6 査察への対応