第1部. タンパク質凝集のメカニズムと高分子電解質による凝集制御

(2019年9月11日 10:00〜11:45)

　タンパク質は溶液中で不安定であり、熱やpHなどのストレスによって不可逆な凝集体を形成する。不可逆な凝集体はバイオ医薬品において異物であり、医療応用を妨げる重大な課題である。一方で、タンパク質の凝集は無数のタンパク質分子が集まった、いわば“高濃度”な状態である。高濃度タンパク質溶液のニーズは高まっており、一部の抗体医薬品では皮下投与に数百mg/mL以上の濃度を必要とする。しかし、高濃度タンパク質溶液の調製は困難であり、単に凍結乾燥製剤を少量の溶媒で溶かす方法では時間がかかり、剪断ストレス等による不可逆な凝集体形成が懸念される。
　我々は、高分子電解質を混ぜるというシンプルな方法で、 (i) タンパク質の凝集を抑制する、あるいは、 (ii) 意図的に凝集させて高濃度タンパク質溶液を調製する技術を開発してきた。本セミナーでは、高分子電解質によるタンパク質の凝集制御の事例を紹介したい。

1. タンパク質凝集
   • タンパク質の凝集とは
   • バイオ医薬品におけるタンパク質凝集
   • 高分子電解質を用いたタンパク質の凝集制御
2. 可溶性PPCによるタンパク質凝集抑制
   • PEG化高分子電解質による可溶性PPC形成
   • 非共有結合的PEG化によるタンパク質の安定化
3. 不溶性PPCによるタンパク質ハンドリング
   • 沈殿 – 再溶解法による高濃度抗体溶液の調製
   • 不溶性PPC形成によるタンパク質安定化
   • 可逆的な不溶性PPCの合理的設計
• 質疑応答

第2部. バイオ医薬品の凝集抑制のための処方探索

(2019年9月11日 12:30〜14:15)

　バイオ医薬品において、凝集体の発生の抑制が求められている。バイオ医薬品の効率的で合理的な処方開発は、高い安定性を有するバイオ医薬品の創出に大きく貢献すると考えられる。本講演では、添加剤の基礎的な役割や注意点の説明に加え、少量の医薬品を用いた網羅的な処方条件探索の新しい手法を紹介する。

• バイオ医薬品の処方と添加剤の効果
• コロイド安定性
• 構造安定性
• タンパク質の電気的性質、安定性とpH
• pHとタンパク質の安定性
• タンパク質の安定性と塩
• タンパク質の安定性と糖類
• 界面活性剤とタンパク質の相互作用
• 界面活性剤を添加する場合の注意点
• アミノ酸の効果
• アルコールの効果
• バイオ医薬品の保管容器
• 少量のバイオ医薬品を用いた処方検討の具体例
• 質疑応答

第3部. バイオ医薬の不溶性異物に関する微粒子試験、目視検査及びGMP対応

(2019年9月11日 14:30〜17:30)

　バイオ医薬品の凝集体は免疫原生の原因となる可能性が懸念されるため、目的物質由来不純物として取り扱われています。また、バイオ医薬は注射剤であるので目視検査で不溶性異物が検出された場合には回収の対象になります。本講座では、凝集体の目視検査法並びに微粒子測定法及びGMP対応について解説します。

1. 不溶性異物へのGMP対応
2. バイオ医薬品の品質管理:純度及び不純物試験
3. 原薬製造工程の目的物質由来不純物及び製造工程由来不純物
4. バイオ医薬品の特性解析技術と不溶性異物
5. 凝集体とは何か
6. 凝集体の粒子サイズ;SVP (sub-visible particles)
7. 凝集体の測定法:サイズ排除クロマトグラフィーと不溶性微粒子試験
8. 凝集体の発生防止対策
9. バイオ医薬品微粒子試験
10. 内容異物の外観検査
11. 目視検査の基本
12. 目視検査機の選定のポイント
13. 不溶性異物検出時の原因調査の進め方について
14. 不溶性異物防止対策
• 質疑応答