遺伝毒性不純物は、欧米のガイドラインで規定された臨床試験開始～申請の原薬だけでなく、探索研究における遺伝毒性スクリーニング化合物の評価にも影響を及ぼす。また、医薬品ICH Q3ガイドラインでは安全性確認の閾値を規定しているが、遺伝毒性不純物と判断されたものを、どこまで減らせば良いか明らかではなく、課題は大きい。さらに、遺伝毒性不純物の対象は原薬や添加物に含まれるものであるが、合成行程での副生成物や分解物、合成出発物質も考慮した基本的な対策並びに閾値評価について過去の対応経験とガイドラインをふまえて説明を行う。

1. はじめに
   1. 不純物とは
   2. 遺伝毒性物質とは
      • DNA障害とは
   3. がん原性物質とは
      • 非遺伝毒性がん原性物質とは
   4. がん原性試験とAmes試験の一致率
2. ガイドラインとその背景
   1. 医薬品における遺伝毒性並びにがん原性物質の検出方法
      • 創薬段階と開発段階
   2. ICH不純物に関連するガイドライン
   3. ICH Q3A,B不純物の構造決定、安全性確認のためのフローチャート
   4. ICH M7 (遺伝毒性不純物) ガイドラインの一般原則
   5. ICH M7ガイドラインの適用範囲と特徴
   6. EUとFDAガイドラインの特徴と違い
   7. 安全性確認の閾値
3. 遺伝毒性がん原性物質のリスク評価
   1. 遺伝毒性を示す最低濃度
   2. 遺伝毒性閾値とTTC
   3. 不純物リスク評価のためのフローチャート
   4. In silicoによる遺伝毒性の予測システム
   5. 代表的な遺伝毒性の骨格と構造相関
• 質疑応答・名刺交換

本テーマ関連法規・ガイドライン

• Q3A 新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン
• Q3B 新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン
• S2 医薬品の遺伝毒性試験及び解釈に関するガイダンスについて
• S1A 医薬品におけるがん原性試験の必要性に関するガイダンス
• S1B 医薬品のがん原性を検出するための試験に関するガイダンス
• S1C 医薬品のがん原性試験に関するガイドラインの改正について
• M3 臨床試験のための非臨床試験の実施時期
• M7 潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中DNA反応性 (変異原性) 不純物の評価及び管理 (案)
• EMEAガイドライン:Guideline on the limits of genotoxic impurities
• FDAガイドライン:Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drugs Substances and Products: Recommended Approach and Acceptable Limit