第1部 バイオ医薬品における凝集体発生の予測/相関する因子と測定方法

(10:30～12:30)

近年、バイオ医薬品に含まれる蛋白質凝集体の免疫原性が懸念されており、凝集体の発生機構の理解と発生の抑制は重要な課題である。本講演では、バイオ医薬品の凝集体発生の予測や抑制のために有用な因子について、各因子の物理的意味と安定性との関係、各因子の評価方法について概説する。

1. タンパク質の凝集メカニズム
   1. タンパク質の凝集メカニズム
   2. タンパク質の凝集に関わる因子
      • コロイド安定性
      • 構造安定性
      • 界面変性
2. タンパク質の凝集に関わる因子の評価方法
   1. コロイド安定性の評価方法
      • 第2ビリアル係数
      • 拡散係数の濃度依存性
      • 電荷の意味、電荷の測定方法
      • 電荷とコロイド安定性の関係
   2. 構造安定性の評価方法
      • 熱安定性、Tonset, Tm, Tagg
      • 変性剤安定性、Cm, ΔGH2O
   3. 評価に用いる各測定方法の原理と実際
      • 示差走査型熱量測定 (DSC)
      • 動的光散乱 (DLS) 、静的光散乱 (SLS)
      • 分光学的手法
• 質疑応答・名刺交換

第2部 抗体医薬品の凝集体の最小化:凝集体除去と凝集化抑制

(13:15～15:30)

抗体医薬品の急速な需要拡大に伴い、有効性と安全性が担保された高品質・高効率な製造技術が求められている。タンパク質である抗体医薬品は、不安定な巨大高分子であるため、製造工程中に劣化しやすく、さまざまな目的物質由来不純物が生じる。その中でも抗体医薬品の凝集体は、薬理作用の低下だけではなく、免疫原性の原因とも考えられており、2014年に発表されたFDAガイドラインでは、リスク管理の観点から、凝集体量を可能な限り減らすことを製造者に推奨している。
本講座では、抗体医薬品の凝集体に焦点を当てて、基本的な事項を解説したのち、凝集体の除去技術および抑制技術に関する演者らの研究開発の一端をを紹介する。

1. 品質分析のフロンティア
   • 翻訳後修飾、凝集化、立体構造変化
2. 免疫原性に関わるFDAガイダンス
3. 凝集体の分類
4. 凝集化のメカニズム
   • コンフォメーション安定性とコロイド安定性
   • 化学劣化、物理劣化、生物学的劣化
   • 溶解度と分子間ポテンシャル
5. 凝集体を分析する
   • ナノ粒子、サブミクロン粒子、ミクロン粒子
6. 凝集体を除去する
   • サイズ分離、クロマトグラフィー精製
7. 凝集化を抑制する
   • 添加剤によるタンパク質の安定化
   • 抗体医薬品の添加剤トレンド
8. 最新技術紹介
   • 立体構造に異常が生じた抗体のみを選択的に捕捉する吸着剤
   • 製造工程で取り残されている粒径の小さい抗体凝集体の除去
   • 凝集前駆体を除去すると、保管中の抗体溶液の凝集体発生が低減
• 質疑応答・名刺交換

第3部 バイオ医薬品/プレフィラブルシリンジにおける微粒子発生抑制

(15:45～17:15)

近年、バイオ医薬品の開発が盛んに行われる中、安全性に対する要求が非常に高まっている。ここで、バイオ医薬品中の有効成分はタンパク質であるため、物理的・化学的刺激により、変性・凝集し、微粒子を形成することにより免疫原性が発現し、患者さんに副作用を引き起こす課題である。
本講演では、バイオ医薬品中の微粒子発生要因を整理するとともに、シリンジシステムの微粒子抑制の実現に至る考え方と技術的アプローチについて紹介する。

1. バイオ医薬品の課題と対策
   • 最大の課題は免疫原性
   • 免疫原性の発生要因について
   • バイオ医薬品中の微粒子問題
2. プレフィラブルシリンジにおける凝集体・微粒子発生抑制方法
   1. 医薬品容器からの溶出物抑制
      • Extractable/Leachable (E/L) による影響
      • プラシリンジとガラスシリンジとの比較
   2. シリコンオイルによる影響
      • タンパクの凝集リスク
      • タンパクの凝集発生メカニズム
      • 薬剤処方 (界面活性剤) による影響
   3. 滅菌方法による影響
      • 滅菌法による特性比較
      • 放射線滅菌 (電子線、γ線) による影響
        • シリンジ内のラジカル残存
        • バイオ医薬品の酸化リスク
        • バイオ医薬品の凝集リスク
        • バイオ医薬品の凝集発生メカニズム
      • エチレンオキシド (EOG) 滅菌による影響
        • シリンジ内のEOG残存
        • バイオ医薬品の変性リスク
        • バイオ医薬品の変性メカニズム
3. まとめ
• 質疑応答・名刺交換