第1部: ニトロソアミン原薬関連不純物 (NDSRI) の評価・許容値設定と当局対応・規制動向

(2025年4月10日 12:45〜15:15)

　近年、国内外において、複数の医薬品から発がん性物質であるニトロソアミン類が検出され、一部の製品が自主回収されている。ニトロソアミン類は、ICH M7ガイドラインにおいて極めて高い発がん性を有するCohort of concernに該当し、ICH M7で規定された許容摂取量よりもさらに厳格な基準値による管理が求められるため、適切な管理方法については大きな課題となっている。2021年のバレニクリンの回収以降、原薬自身または原薬関連の不純物がニトロソ化したNitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) の混入事例が種々報告されており、世界的な問題となっている。NDSRIは、原薬/製剤の製造または保管中に生成すると考えられ、多くの場合で毒性データが存在しないため、許容摂取量の設定には多くの課題が存在する。
　本講演では、ニトロソアミン関連について、特にNDSRIにフォーカスし、実際のNDSRIの許容摂取量設定及びリスク低減措置について事例を交えて解説する。

1. ニトロソアミン原薬関連不純物 (NDSRI) の概要
   1. NDSRIの混入原因 (root causes)
   2. NDSRI関連の規制動向
2. ニトロソアミン類 (NDSRI含む) の許容摂取量 (AI) の設定法
   1. ICH M7 (R2) に従った許容摂取量設定
   2. CPCAを用いた許容摂取量設定
   3. リードアクロス法を用いた許容摂取量設定
   4. その他の方法を用いた許容摂取量設定
3. NDSRI副生のリスク低減措置
   1. 添加剤中の亜硝酸塩の管理
   2. 製造方法の変更
• 質疑応答

第2部: ニトロソアミン原薬関連不純物 (NDSRIs) 分析における試験法開発及びバリデーション試験実施時の留意点

(2025年4月10日 15:30〜17:30)

　ニトロソアミン分析では高感度分析のためLC-MS/MSを用いての測定が一般的である。しかしながら、LC-MS/MSを用いての試験法開発・バリデーション実施時には気を付けるべき点が数多く存在する。問題となる事例について具体例を上げながら試験法の開発やバリデーションについて説明する。

1. 試験法開発時に注意すべき事項
   1. LC-MS/MS基礎原理
   2. LC-MSの選択
   3. MS条件最適化
   4. 内標準の選択
   5. LC条件検討
   6. 前処理方法の検討
   7. コンタミネーション対策
   8. 装置メンテナンス
2. バリデーション実施時に注意すべき事項
   1. 選択性
   2. 直線性
   3. 定量限界・検出限界
   4. 真度・併行精度
   5. 頑健性
• 質疑応答